0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Механизм взаимодействия печени с алкоголем

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ: Механизмы прогрессирования, патогенетическая терапия

Каковы факторы риска, способствующие возникновению алкогольной болезни печени? Какова роль ацетальдегида в механизме повреждения печени? Почему препараты эссенциальных фосфолипидов являются центральным звеном в медикаментозной терапии алкогольной б

Каковы факторы риска, способствующие возникновению алкогольной болезни печени?
Какова роль ацетальдегида в механизме повреждения печени?
Почему препараты эссенциальных фосфолипидов являются центральным звеном в медикаментозной терапии алкогольной болезни печени?

Впонятие алкогольной болезни печени входят различные нарушения структуры и функциональной способности органа, вызванные длительным систематическим употреблением алкогольных напитков. Алкогольные поражения печени по распространенности и социальному значению занимают второе место после острых и хронических болезней печени вирусной этиологии.

Отличительной особенностью алкогольной болезни печени, как и других экзогенных токсических поражений, является четкая зависимость патологических изменений в органе от дозы алкоголя и продолжительности его употребления. Важно подчеркнуть обратимость алкогольных повреждений печени на начальных, а у ряда больных даже на развернутых этапах болезни при полном воздержании от употребления алкогольных напитков. В соответствии с этим отмечается неэффективность любого метода лечения на фоне продолжающегося употребления алкоголя.

Серьезные заболевания печени наблюдаются при ежедневном потреблении более 40-60 г этанола мужчинами и более 20 г женщинами в течение продолжительного времени. Токсический эффект не зависит от вида принимаемых напитков и определяется количеством в них этанола.

Вместе с тем среди больных, страдающих хроническим алкоголизмом, жировой гепатоз выявляется в 60-65% и цирроз печени — в 20% случаев. Это дает основание считать, что наряду с алкоголем, играющим решающую роль в развитии алкогольной болезни, имеют значение генетические, иммунные и ряд внешних факторов.

Факторы риска алкогольной болезни печени:

  • употребление алкоголя в дозах, превышающих 40-60 г этанола ежедневно для мужчин и 20 г для женщин;
  • генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь;
  • пол — у женщин склонность к прогрессированию выше;
  • применение препаратов, метаболизирующихся в печени;
  • инфекция гепатотропными вирусами;
  • иммунные факторы;
  • дефицит пищевых веществ.

Патогенез алкогольных поражений печени

Выделяют следующие прямые и непрямые эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени:

  • дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры;
  • повреждающий эффект ацетальдегида;
  • нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам;
  • нарушение иммунных реакций;
  • повышение коллагеногенеза,
  • стимуляция канцерогенеза.

Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры

Два важнейших свойства обеспечивают нормальное функционирование мембран. Во-первых, из-за наличия углеводородной внутренней области фосфолипидные мембраны практически непроницаемы для большинства биологических молекул и ионов, и именно эта особенность позволяет мембране осуществлять барьерную функцию. Во-вторых, двойной слой природных фосфолипидов представляет жидкую фазу, и это придает мембране достаточную гибкость и вязкость.

Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны — фосфолипидов и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к повышенному их окислению, вызывают снижение текучести мембран.

Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов, а также мелких лигандов. Присутствие фосфолипидов необходимо также для нормального функционирования других встроенных в мембрану компонентов, в том числе протеинов, ответственных за образование и активность клеточных рецепторов. Фосфолипиды играют активную роль в метаболических процессах, ими активируются связанные с мембраной ферменты — аденилатциклаза, фосфатидилэтаноламиновая метилтрансфераза и цитохромоксидаза.

Основным механизмом формирования алкогольной болезни печени является прямое цитопатическое действие ацетальдегида.

Ацетальдегид представляет собой токсичный и реактивный метаболит. Он приводит к запуску перекисного окисления липидов, что вызывает разрушение клеточных мембран, связывается с тубулином, повреждает микротрубочки цитоскелета.

Ацетальдегид оказывает выраженное влияние на синтез белков в печени: резко тормозит окислительное дезаминирование аминокислот и ингибирует синтез альбумина, а также нарушает метаболизм кофакторов ферментов — пиридоксина, фосфата холина, цинка, витамина Е.

Синтез проколлагена I типа и фибронектина под действием ацетальдегида активизирует фиброгенез.

В патогенезе алкогольной болезни печени участвуют также иммунные механизмы. Аутоиммунные реакции на печеночные антигены могут запускаться ацетальдегидбелковыми комплексами; они рассматриваются как основа прогрессирования заболеваний печени после прекращения приема алкоголя.

На несомненное патогенетическое значение нарушений системы клеточного иммунитета указывают сенсибилизация Т-клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином, повышенная продукция цитотоксических лимфоцитов.

Наибольший интерес представляют экспериментальные и клинические данные о роли цитокинов в развитии алкогольной болезни печени, в том числе провоспалительных, вызывающих повреждение печени.

Современная классификация алкогольной болезни печени основана на клинико-морфологических критериях. Выделяют четыре формы алкогольной болезни печени:

  • алкогольная жировая дистрофия печени,
  • алкогольный гепатит,
  • алкогольный фиброз и склероз печени,
  • алкогольный цирроз печени.

Жировая дистрофия характеризуется диффузным патологическим внутри- и внеклеточным отложением жировых капель. Часто протекает бессимптомно, и больные попадают под наблюдение врача случайно, при выявлении гепатомегалии. Функциональные пробы печени мало изменены: у трети больных выявляют гипербилирубинемию, гипарлипидемию. Нерезкое повышение активности аминотрансфераз и γ-глютамилтранспептидазы отмечается менее чем в половине наблюдений.

Алкогольный гепатит — это острое или хроническое прогрессирующее дегенеративно-воспалительное повреждение печени у алкоголиков. Морфологическими проявлениями этой формы является баллонная дистрофия гепатоцитов, некрозы с нейтрофильной инфильтрацией, периваскулярный фиброз, стеатоз, отложения алкогольного гиалина. Поздняя фаза заболевания определяется лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов и паренхимы. Клиническая картина варьирует от бессимптомной гепатомегалии до развития печеночной недостаточности. Из практических соображений целесообразно выделять латентный, желтушный и холестатический варианты течения заболевания. Почти всегда выявляется лейкоцитоз с увеличением числа нейтрофилов, ускорение СОЭ. У 50-75% больных определяется анемия макроцитарного типа. При биохимическом исследовании отмечается гипербилирубинонемия с преобладанием прямого билирубина, соотношение АСТ/АЛТ всегда больше 1, характерен значительный подъем γ-ГТ и ЩФ, может иметь место гипер-γ-глобулинемия. Повышение билирубина, гипоальбуминемия и снижение протромбина являются признаками плохого прогноза.

В развитии цирроза печени важным патогенетическим фактором, наряду с воспалительно-некротическими изменениями, является перицеллюлярный и перисинусоидальный фиброз.

Лечение алкогольной болезни печени

Лечение алкогольной болезни печени — длительный и комплексный процесс. Он включает в себя в качестве необходимого условия полное воздержание от приема алкоголя, полноценную диету с достаточным содержанием белка (1г на 1кг массы тела в сутки) и повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот и микроэлементов.

На ранних этапах алкогольной болезни печени соблюдение этих условий и медикаментозная терапия могут привести к полному обратному развитию патологических изменений печени. Основу медикаментозной терапии при всех формах алкогольной болезни печени составляют препараты «эссенциальных» фосфолипидов (субстанция EPL), являющихся высокоочищенным экстрактом из бобов сои.

Стандартные схемы лечения включают: использование EPL внутривенно в дозе 500-1000 мг в сутки в течение первых 10-14 дней и длительный прием — в течение 2-6 месяцев внутрь в суточной дозе 1800 мг (две капсулы три раза в день). При тяжелом повреждении печени в первые недели лечения внутривенное введение препаратата комбинируется с приемом внутрь.

EPL является основным компонентом клеточных мембран, восстанавливает их целостность. Это приводит к нормализации функции мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов. Повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов под действием EPL снижает разрушение мембран при оксидантном стрессе.

Ослабление выраженности оксидантного стресса и антифибротический эффект EPL показаны в экспериментальных работах, проведенных С. Lieber.

Механизм антифибротического действия при применении EPL связывается с торможением трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие.

В клинических работах показано, что под влиянием EPL у больных хроническим алкогольным гепатитом и циррозом снижается интенсивность липопероксидации, уровень эндогенной интоксикации и увеличивается концентрация полиненасыщенных жирных кислот.

Глюкокортикостероиды применяются у больных с тяжелыми формами острого алкогольного гепатита, проводится трех-четырех-недельный курс в начальной дозе, эквивалентной 32 мг метипреда.

Рандомизированные клинические исследования показали значительное увеличение краткосрочной выживаемости больных, особенно при наличии энцефалопатии. Имеются данные, что глюкокортикостероиды наиболее эффективны у больных с высоким уровнем провоспалительных цитокинов. Назначение глюкокортикостероидов противопоказано при наличии инфекции, диабета, панкреатита, гепатоцеллюлярной карциномы.

При наличии синдрома холестаза у больных алкогольной болезнью печени показано использование гептрала (S-аденозилметионина) в дозе 10 мл (800 мг) внутривенно с последующим переходом на прием в капсулах в дозе 800-1600 мг в день в течение двух-трех недель.

В ходе отдельных исследований выявлены антифиброгенный и противовоспалительный эффекты колхицина.

Алкогольная болезнь печени остается актуальной проблемой современной медицины. В ее решении важнейшая роль отводится медико-социальным программам, направленным на устранение алкогольной зависимости. Понимание механизма прогрессирования алкогольной болезни печени необходимо практическим врачам для проведения эффективной патогенетической терапии.

Глава 6. Алкогольная болезнь печени

Эпидемиология. Связь употребления алкоголя с развитием цирроза печени впервые установлена M. Baillie в 1793 г. Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь. По данным G.A. Zeldin и A.M. Diehl, в 1988 г. среди умерших от цирроза, в 44% случаев причиной заболевания печени явился алкоголь. Следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени: среди данной группы частота выявления цирроза на вскрытии не превышает 10-15%, в то время как у 30% изменения печени вообще отсутствуют.

Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет. В то же время данная доза может рассматриваться как критическая, преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день.

Развитие алкогольной болезни печени (АБП) не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола.

Постоянное употребление алкоголя наиболее опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю.

Термины “АБП” и “алкоголизм” не являются синонимами, последний применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Более того, по данным A.D. Wodak и соавторов (1983 г), у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет.

Факторы, способствующие развитию АБП. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка, что обусловливает более активный печеночный метаболизм этанола.

Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. (см. ниже).

Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов.

Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.

Токсичность ксенобиотиков. (см. ниже)

Метаболизм алкоголя. Основным местом метаболизма этанола является печень. До 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) до ацетальдегида.

1. С2Н5ОН + НАД + СН3СНО + НАД·Н + Н +
ЭтанолАцетальдегид

Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи митохондриального фермента альдегидегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил-СоА.

АлДГ
2. С2Н4О + НАД + СН3СООН + НАД·Н + Н +
АцетальдегидАцетат

В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД·Н.

Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной мере обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание наиболее активного изофермента АДГ 2, чаще всего встречающееся у представителей монголоидной расы, обусловливает повышенную чувствительность к спиртным напиткам, проявляющуюся тахикардией, потливостью, гиперемией лица. В случае продолжения употребления алкоголя риск развития поражения печени у них выше вследствие усиленного образования ацетальдегида.

АлДГ кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. У 50% китайцев и японцев основной изофермент АлДГ 2 находится в неактивном состоянии, что служит причиной накопления ацетальдегида и повышения риска поражения печени.

Около 10-15% этанола метаболизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанол-окислительной системой (МЭОС). Входящий в систему цитохром Р450 2Е1 участвует в метаболизме не только алкоголя, но и ряда лекарственных препаратов, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При повышении нагрузки МЭОС проявляет свойства самоиндукции, что в значительной степени обусловливает повышение толерантности к алкоголю на определенном этапе хронического злоупотребления спиртными напитками. Усиленная работа МЭОС ведет к повышенному образованию токсичных метаболитов лекарств, что может явиться причиной поражения печени при применении даже терапевтических доз медикаментов.

Роль каталазной системы, локализованной в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, в метаболизме этанола у человека незначительна.

Патогенез. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием АлДГ и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. Основными из них являются:

  • усиление перекисного окисления липидов,
  • нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях,
  • подавление репарации ДНК,
  • нарушение функции микротрубочек,
  • образование комплексов с белками,
  • стимуляция продукции супероксида нейтрофилами,
  • активация комплемента,
  • стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции основного структурного компонента клеточных мембран — фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, изменениям функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящим название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов.

Читать еще:  Повышенная эхогенность печени что это такое

На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза — программированной смерти клеток.

Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД + и увеличение соотношения НАД·Н/НАД. Это приводит к сдвигу вправо реакции:

Дегидроксиацетонфосфат + НАД·Н + Н + глицеро-3-фосфат + НАД +

Последствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД·Н сопровождается снижением скорости b -окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных “виновников” указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Повышение клеточного редокс-потенциала. Увеличение соотношения НАД·Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

Гипоксия и фиброз. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение его концентрации в печеночной дольке от зоны 1 (окружение портальной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение центральной вены). Следовательно, гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии — некрозу. Более того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, в составе МЭОС участвующего метаболизме этанола, обнаруживается именно в зоне 3.

Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (ТФР b ,TGF b ). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.

Иммунные механизмы. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, нежели непосредственное действие этанола, в частности, инфекцией гепатотропными вирусами.

Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).

Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8 — лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.

У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, тумор-некротизирующего фактора альфа (ТНФ- a ), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТНФ- a и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

На стадии цирроза, в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов, присоединяется бактериальный эндотоксин. Его проникновение в избыточных количествах в системную циркуляцию обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки.

Морфология. Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения локализуются преимущественно в гепатоцитах 2 и 3 зон печеночного ацинуса, в более тяжелых случаях капли жира распределяются в ткани печени диффузно (рис. 6.1). В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (крупнокапельное ожирение или макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз (мелкокапельное ожирение) ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.

Рис. 6.1. Жировой гепатоз (биоптат печени, окраска г/э, х200). Диффузная крупнокапельная дистрофия гепатоцитов

Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии; практически обязательное присутствие последней послужило поводом для введения термина “алкогольный стеатогепатит” (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Алкогольная болезнь печени (биоптат печени, окраска г/э, х200). Алкогольный гепатит на фоне диффузного крупнокапельного ожирения гепатоцитов. Фиброз

В цитоплазме гепатоцитов выявляется алкогольный гиалин (тельца Мэллори), который представляет собой эозинофильные включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного поражения печени, однако, также могут встречаться при ПБЦ, болезни Вильсона-Коновалова, раке печени и т.д.

Имеется в той или иной степени выраженный перивенулярный и перисинусоидальный фиброз преимущественно вокруг центральных вен, очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации. В различной степени выраженные фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация наблюдаются также в портальных трактах.

Цирроз печени. В начальной стадии цирроз обычно микронодулярный. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев выраженного воспаления не наблюдается, что позволяет предположить возможность развития цирроза через стадию перицеллюлярного и септального фиброза (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Алкогольный монолобулярный цирроз печени (секционный случай, окраска г/э, х200). Ложная долька, окруженная прослойкой фиброзной ткани

На поздних стадиях цирроз нередко приобретает черты макронодулярного, что ассоциировано с повышением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Для АБП характерно умеренное отложение гемосидерина в гепатоцитах и клетках Купфера, обусловленное повышенным всасыванием железа в кишечнике, высоким содержанием его в некоторых спиртных напитках, гемолизом, портокавальным шунтированием.

Взаимодействия лекарственных средств с алкоголем

Взаимодействие других препаратов с алкоголем

Другими распространенными примерами неблагоприятных и опасных последствий от приема алкоголя и медикаментов являются:

  • чрезмерное снижение уровня глюкозы крови на фоне приема алкоголя и сахароснижающих средств;
  • опасные кровоизлияния во внутренние органы на фоне приема алкоголя одновременно с антикоагулянтами и антиагрегантами;
  • резкое падение артериального давления при одновременном приеме алкоголя с рядом сердечно-сосудистых средств;
  • возрастание риска развития острого панкреатита при приеме алкоголя с некоторыми мочегонными препаратами [5,6].

Таким образом, одновременный прием алкоголя с любым лекарственным препаратом может оказаться опасным в плане как развития острых реакций отравления, так и хронической интоксикации.

Напитки, содержащие этиловый спирт, меняют действие любого лекарства, делая его часто непрогнозируемым [7].

Препараты, дающие типичные токсические реакции от взаимодействия с алкоголем, нередко могут включаться в состав средств для лечения алкогольной интоксикации, что часто приводит к неблагоприятным последствиям.

  1. Ю.Б. Белоусов, В.Г. Кукес, В.К. Лепахин, В.И. Петров Клиническая фармакология Национальное руководство Издательство ГЭОТАР — Медиа Москва 2009
  2. Клиническая аллергология под. ред. акад. РАМН, проф. Р.М. Хаитова Москва « МЕДпресс — информ » 2002 УДК 616-056.3 ББК 52.5 К49 стр. 422-455
  3. Н.В. Медуницын «Вакцинология» Триада — Х Москва 2004 г. ISBN 5 — 8949 — 0008 — 6 стр. 157 — 163, 168 — 191
  4. Е.П. Шувалова « Инфекционные болезни » учебник. издание 5 — е переработанное и дополненное Москва « Медицина » 2001 ISBN 5 — 225 — 04578 — 2 ББК 55.1 стр. 549 – 555
  5. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии: Руководство и справочник для врачей и студентов. – М.: IMP-Медицина, 1996. – 560 с.
  6. Энциклопедический справочник. Современные лекарства. — М.: Русское энциклопедическое товарищество, 2005; М.: ОЛМА-ПРЕСС, 2005
  7. Зинина О.Т. Белозерова М.Н. Красицкая Е.Л. Прокопьева И.В. «Взаимодействие лекарственных препаратов и этилового спирта при совместном употреблении» Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2003. — №6. — С. 85-92.
  8. Deborah Brauser «Seniors Commonly Mix Alcohol With Meds» Medscape Medical News > Psychiatry January 23, 2015
  9. Natalie McGill «American Drinkers Using Prescription Drugs May Be Risking Their Health, Study Says» Nations Health. 2015;45(2):e7
  10. Hossein Ansari, MD, FAHS; Sanaz Ziad, PharmD Drug–Drug Interactions in Headache Medicine Headache. 2016;56(7):1241-1248

К статьям »

Чем почистить печень после алкоголя: как очистить организм

Как показывают многочисленные исследования, заболевания печени, в большинстве своем, появляются от злоупотребления спиртными напитками. Однако отказ от алкоголя не сразу и не всегда восстанавливает печень.

Существуют проверенные способы, которые помогут оздоровить этот орган и вернуть человеку возможность вести привычную жизнь. Прочитав данную статью, вы узнаете, как почистить печень от алкоголя.

Механизм взаимодействия печени с алкоголем

При попадании спиртного в организм печень пропускает сквозь себя весь этанол, расщепляет его и подобно фильтру задерживает в своих тканях токсические вещества. Со временем они нейтрализуются и постепенно выводятся из организма.

Вообще, для отравления органа достаточно выпить около 20‑­30 граммов алкоголя в сутки. Также не стоит забывать, что помимо воды и этанола в алкогольных напитках содержится масса других примесей, способных нанести еще больший ущерб организму. Чем ниже качество спиртосодержащей продукции, тем больше в ней опасных для здоровья веществ.

Сначала отравление алкоголем носит обратимый характер, и при отказе от употребления спиртных напитков печень практически полностью восстанавливает свою работоспособность. Однако если продолжать пить, в ней рано или поздно начнут происходить необратимые процессы.

Дело в том, что после употребления спиртного напитка кровь насыщается алкоголем и в таком виде поступает в печень. Там под воздействием фермента алкогольдегидрогеназы выделяется ацетальдегид, который еще более токсичен, чем этанол.

Ацетальдегид нарушает нормальный жировой обмен и уничтожает гепатоциты, вызывая ожирение здоровых клеток или, другими словами, жировую дистрофию печени. В результате этого нарушается нормальная работоспособность органа.

Признаки поражения печени

Злоупотребление спиртосодержащими напитками достаточно серьезно влияет на печень и со временем может способствовать появлению следующих симптомов:

  • боли под правым ребром;
  • изжога;
  • высыпания в виде экземы, дерматита, псориаза и т.д.;
  • ощущение горечи во рту, тошнота, изжога;
  • желтушность кожи с характерным оранжевым оттенком;
  • трещины или налет на языке;
  • нарушения стула;
  • отечность;
  • чувство постоянной усталости, слабости, головных болей;
  • обильное потоотделение с характерным неприятным запахом.

Интоксикация печени является последней стадией алкогольного поражения печени. Она подразделяется на 2 вида – острую и хроническую. Для них характерны такие симптомы, как:

  1. вздутие подкожных вен вокруг пупка;
  2. асцит (скопление жидкости в брюшной полости);
  3. снижение умственной способности, ухудшение внимания и памяти;
  4. сосудистые звездочки, кровоизлияния, желтушность кожи.

При хронической интоксикации прогрессирование печеночной недостаточности протекает медленно, постепенно переходя в цирроз. Симптомы наблюдаются лишь спустя несколько месяцев. Стадия может быть и бессимптомной.

Правила чистки печени после алкоголя

Прежде чем приступать к чистке печени, необходимо выполнить несколько главных условий:

  • полностью отказаться от приема спиртных напитков, иначе кровь, а впоследствии и печень, будет подвержена еще большей интоксикации;
  • избавить организм от остатков химически активных токсинов после алкоголя посредством рвоты или постановки клизмы.

После выполнения этих условий и сдачи всех необходимых анализов, врач назначит способ очищения печени. Чистка проводится в стационаре или в домашних условиях — выбор зависит от степени поражения токсинами и уровня выносливости организма.

В дополнение к медикаментозному лечению рекомендуется нормализовать питание и насытить организм витаминами, «вымытыми» этиловым спиртом. Многолетняя практика показывает, что наилучшие результаты достигаются при использовании комплекса из лекарственных средств, приема поливитаминов, диеты, а также методов народной медицины.

Препараты, восстанавливающие печень после алкоголя.

Как уже было сказано выше, в первую очередь необходимо обратиться к врачу. Специалист подскажет, как почистить печень от алкоголя и поможет правильно составить необходимый список медикаментозных средств.

Очень часто врачи назначают гепатопртекторы, которые можно найти практически в любой аптеке в виде капсул, таблеток или растворов для инъекций. Так, для восстановления больной печени используется ряд распространенных лекарственных средств:

  • «Гепарин» — лекарство, защищающее клетки печены от спиртосодержащих напитков;
  • «Гепабене» — растительный препарат на основе плодов расторопши пятнистой и дымянки;
  • «Гепатотранзит» — натуральный медикамент, выводящий из организма токсические соединения алкоголя;
  • «Эссенциале» — средство в виде капсул, нормализующее функции и восстанавливающее клетки печени;
  • «Карсил» — медикамент на основе экстракта расторопши пятнистой, защищающий печень от алкогольных токсинов.

Продукты, способствующие нормализации функций печени после алкоголя

Правильное питание во многом помогает очистить печень после длительного употребления алкоголя.

  1. Если ограничить употребление в пищу жирных, соленых, копченых и прочих продуктов, а также сахара, то печени будет легче фильтровать вещества, проходящие сквозь ее клетки, без перегрузки. В то же время, наличие овощей и фруктов в ежедневном рационе способствует ускоренному восстановлению функций органа.
  2. Врачи советуют пить как можно больше жидкости. Каждый орган и каждая клетка организма нуждается в определенном количестве воды, к тому же в ней содержатся важные и полезные природные минералы.
  3. Если в воду добавить лимонный сок, можно значительно повысить ее очистительные свойства. Лимон содержит различные минералы и витамин С. Благодаря этому улучшаются процессы нейтрализации и выведения отходов.
  4. Полезно пить чаи из лекарственных трав, а также зеленый чай, куда вместо сахара нужно добавлять лимонный сок и натуральный мед. От других видов напитков, содержащих кофеин, лучше отказаться.
  5. Ешьте больше овощей и фруктов. В свежих овощах имеется множество полезных питательных веществ, минералов и витаминов, включая обилие хлорофилла. Однако необходимо обращать внимание на то, чтобы овощи не были обработаны гербицидами и пестицидами. Наибольшая концентрация полезных веществ наблюдается в листве и побегах свежей зелени, трав. Также стоит отметить и другие овощи, способствующие очищению печени:
    • капуста (брюссельская, белокочанная, брокколи)
    • чеснок;
    • кабачки;
    • лук;
    • яблоки.

Это далеко не полный список. Практически в каждом растительном продукте содержатся полезные вещества, способствующие быстрому избавлению от отравления печени алкоголем.

Народные средства для чистки печени

Народные средства прекрасно подходят для очистки печени в домашних условия. Однако перед их применением нужно убедиться в отсутствии аллергии на компоненты, входящие в их состав. Чаще всего для чистки печени используют следующие продукты:

  • полстакана жидкой молочной каши из овса 5 раз в сутки;
  • настойка из ягод и листьев облепихи без ограничений в течение дня;
  • по половине столовой ложки облепихового масла 3 раза в день;
  • чай из одной столовой ложки плодов боярышника на стакан кипятка (средство противопоказано при пониженном давлении);
  • свежевыжатый сок сырого картофеля.

Для облегчения и снятия боли в печени помогут следующие народные средства:

  • сок хрена;
  • смесь из четырех столовых ложек тертого хрена и стакана молока, которую нужно прогреть до 90°С и выпить в течение суток;
  • настой мяты;
  • 4 столовые ложки растительного сбора (можжевельник, шалфей, полынь), настоянные в литре кипятка; выпивать средство по 3 стакана в день;
  • выпить 2 яичных желтка в сыром виде, запить стаканом теплой минералки, лечь под одеяло на 2 часа, подложив теплую грелку под правый бок.

Профилактика

Любое заболевание легче предупредить, чем вылечить. Именно поэтому очень важно проводить профилактику патологий орагана, состоящую из:

  • отказа от алкоголя хотя бы на время;
  • ограничения или минимизировании употребления тяжелой пищи;
  • соблюдение питьевого режима;
  • включения в рацион фруктов;
  • прогревания печени грелкой перед сном;

Все яды, попадающие в организм, основной удар наносят по печени. Несмотря на то, что она способна к регенерации и восстановлению своих функций даже при значительном повреждении, все же отравление может привести к опасным необратимым последствиям.

Иногда симптомы отравления схожи с токсическим поражением орган. В частности, признаки острого гепатита вследствие интоксикации сопровождаются кровоизлиянием, повышением температуры тела, рвотой, тошнотой, желтухой, болями в правом подреберье.

Взаимодействие ЛС с алкоголем: мифы и факты

Разоблачаем популярные заблуждения и объясняем реально существующие ограничения

Кому, как не провизорам и фармацевтам, знать, что этанол — это типичный представитель одноатомных спиртов, способный вступать в различные химические реакции. Он взаимодействует со щелочными металлами, магнием, алюминием, карбоновыми, неорганическими кислотами и множеством других веществ, включая лекарственные. По некоторым данным, с различными нежелательными реакциями между алкоголем и ЛС связано до 25 % обращений в «неотложку» [1]. И вполне закономерно, что столь распространенные неблагоприятные события стали благодатной почвой для разных домыслов. Накануне череды праздников самое время найти ответы на самые спорные вопросы о взаимодействиях между лекарствами и алкоголем, а также развеять связанные с этим мифы.

Тезис № 1: Алкоголь несовместим с любыми антибиотиками

Статус: Миф

Действительно, ряд противомикробных средств блокирует ацетальдегидрогеназу, задерживая ферментную биотрансформацию этанола на этапе чрезвычайно токсичного уксусного альдегида. Его накопление в организме способствует развитию интоксикации, которая сопровождается тяжелыми ощущениями. По сути, эти препараты работают так же, как и знаменитый дисульфирам, применяемый для лечения алкогольной зависимости, который попросту вызывает отравление организма. Его типичные симптомы — затруднение дыхания, тахикардия, тошнота и рвота, снижение артериального давления, жар или озноб.

Однако действуют таким образом только несколько антимикробных ЛС, в частности: цефамандол, цефоперазон, хлорамфеникол, гризеофульвин, изониазид, метронидазол, орнидазол, нитрофурантоин и сульфаметоксазол.

Все остальные противомикробные не имеют строгих ограничений при комбинировании с этанолом, однако это вовсе не значит, что их совмещение помогает эффективно бороться с инфекцией.

Тезис № 2: Спиртное и нестероидные противовоспалительные средства несовместимы

Статус: Правда

НПВП — одни из самых популярных обезболивающих препаратов. Только в США на средства этой группы приходится 70 миллионов рецептов и 30 миллиардов безрецептурных продаж в год [2]. Их применяют в том числе и для купирования головной боли при алкогольной интоксикации. В то же время большинство НПВП способствуют развитию гастропатии и повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. Алкоголь усиливает выраженность ЖК-побочных эффектов НПВП, увеличивая риск кровотечений, что доказано в клинических исследованиях [3].

Кроме того, при одновременном приеме с этанолом ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и индометацина повышается длительность кровотечения — показатель, который отражает эластичность сосудов, их способность к сокращению при травме [3]. Эта особенность еще более увеличивает риски кровотечений. Поэтому, отпуская пероральные и парентеральные НПВП во время новогодних каникул, не лишним будет напомнить посетителям о возможных лекарственных взаимодействиях с алкоголем.

Тезис № 3: Во время лечения антидепрессантами следует избегать приема спиртных напитков

Статус: Правда

Алкоголь не рекомендуется совмещать со всеми антидепрессантами, хотя механизм лекарственного взаимодействия «этанол — препарат» и выраженность последствий бывают различными. Так, в сочетании с трициклическими АД (амитриптилин, мапротилин) этанол может способствовать гиперседации. Он нарушает метаболизм препаратов этой группы в печени, что приводит к повышению их концентрации в крови. Если к тому же у потребителя спиртного в анамнезе есть алкогольная болезнь печени, риски еще более увеличиваются, поскольку в таком случае замедляется расщепление антидепрессантов и, соответственно, повышается их уровень в кровотоке. Повышение дозы трициклических антидепрессантов в крови, в свою очередь, вызывает нарушение сердечного ритма, судороги, галлюцинации и другие тяжелые последствия вплоть до комы [3].

Гораздо менее опасна комбинация селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и алкоголя. Препараты этой группы в целом имеют более высокий профиль безопасности, чем трициклические антидепрессанты, и реже вступают в лекарственные взаимодействия. Тем не менее, несмотря на отсутствие зарегистрированных реакций между ними и этанолом, применять их в комбинации всё же не рекомендуется. Это связано во многом с тем, что совмещение СИОЗС с алкоголем может способствовать обострению заболевания [4]. Кроме того, доказано, что при комбинации венлафаксина с этанолом могут снижаться память и когнитивные возможности [4].

Читать еще:  Почему болит правый бок при беременности токсикоз давление плода острые состояния

Тезис № 4: Если от спиртного разболелась голова, лучше принять парацетамол

Статус: Миф

Парацетамол метаболизируется с помощью фермента CYP2E с образованием гепатотоксичного метаболита N-ацетил-р-бензохинонимина. В норме он быстро инактивируется с помощью глутатиона. При потреблении алкогольных напитков, особенно хроническом, активность CYP2E1 увеличивается, что приводит к повышению выработки токсичного метаболита. К тому же на фоне длительного приема спиртного запасы глутатиона истощаются, что сопряжено с накоплением токсичного метаболита в крови и повышением риска развития печеночной недостаточности [5].

Вероятность лекарственного взаимодействия этанола и парацетамола увеличивается и при приеме более 4 граммов препарата в сутки. Американский регулятор FDA рекомендует тем, кто принимает более 3 алкогольных единиц в день (напомним, алкогольная единица составляет 30 мл 40 %-ного алкоголя, 100 мл вина или 250 мл пива), проконсультироваться с врачом перед приемом как парацетамола, так и безрецептурных анальгетиков [5]. Первостольникам же во время новогодних праздников важно обращать внимание потребителей на повышенную вероятность гепатотоксических реакций при совмещении со спиртным парацетамола и содержащих его комбинированных препаратов.

Тезис № 5: Пожилые люди больше подвержены риску лекарственных взаимодействий с участием алкоголя, чем потребители молодого и среднего возраста

Статус: Правда

Подавляющее большинство пожилых людей принимает одновременно несколько безрецептурных и рецептурных препаратов, а примерно 50 % регулярно потребляют спиртные напитки [6]. При этом с годами резко возрастает распространенность хронических заболеваний и ухудшается переносимость лекарств — риск развития побочных эффектов у пожилых людей повышается. Кроме того, вероятность неблагоприятных реакций увеличивается и на фоне полипрагмазии, еще одной острой гериатрической проблемы. Череда этих факторов у пожилых людей обеспечивает повышение риска развития лекарственных взаимодействий вообще и между этанолом и препаратами в частности [6].

Тезис № 6: Если на следующие сутки после бурной вечеринки мучает бессонница, можно выпить несколько таблеток экстракта валерианы или других растительных успокоительных

Статус: Миф

Растительные лекарства пользуются широким спросом среди потребителей, и одним из веских аргументов в пользу их применения часто становится натуральное происхождение, которое воспринимается как гарантия безопасности. Однако растительные препараты, так же как и синтезированные, проявляют побочные эффекты и вступают в лекарственные взаимодействия, в том числе и с алкоголем. Седативные средства на основе лекарственных растений — не исключение из правил. При их одновременном применении с алкоголем успокоительный эффект препаратов и этанола, угнетающего ЦНС, потенцируется, что является нежелательной реакцией, которую сложно прогнозировать и контролировать [3].

Еще более опасно сочетать алкоголь с рецептурными седативными, снотворными и транквилизаторами. Известно, что этанол потенцирует эффекты бензодиазепинов, вызывая сонливость, чрезмерную седацию, снижение моторной активности. По этой же причине он несовместим с барбитуратами [3].

Тезис № 7: Алкоголь нельзя совмещать с некоторыми противодиабетическими препаратами

Статус: Правда

При сахарном диабете пить спиртные напитки вообще крайне нежелательно — это грозит резким падением уровня сахара в крови и развитием гипогликемии, что связано с нарушением высвобождения хранящихся в клетках печени углеводов на фоне алкогольной интоксикации. Риски гипогликемии у больных сахарным диабетом, принимающих спиртное, еще более увеличиваются из‑за возможных лекарственных взаимодействий этанола и некоторых препаратов сульфонилмочевины — в частности, глипизида [3].

Совмещение спиртных напитков с препаратом первой линии для лечения сахарного диабета 2‑го типа метформином может приводить к повышению уровня молочной кислоты в крови и развитию лактоацидоза. Вероятность его возникновения повышается при соблюдении низкокалорийной диеты, недостаточном питании и печеночной недостаточности. Поэтому метформин несовместим с алкоголем в составе как спиртных напитков, так и спиртосодержащих лекарственных средств [3].

В лекарственные взаимодействия с этанолом вступает и инсулин. Алкоголь может усиливать или ослаблять гипогликемический эффект препарата, что чревато развитием гипо- или гипергликемии и, соответственно, ухудшением контроля заболевания [7].

Тезис № 8: При похмелье можно принять обычные «порошки от простуды»

Статус: Миф

Противопростудные комбинированные средства содержат несколько компонентов, и вступать в лекарственные взаимодействия с этанолом могут как минимум два из них. Во-первых, в состав большинства препаратов этой группы входит парацетамол, причем иногда в дозе 1000 г. При его совмещении с алкоголем повышается риск гепатотоксических реакций. Во-вторых, многие противопростудные комбинированные препараты содержат антигистаминные компоненты 1‑го поколения. Алкоголь может потенцировать их угнетающий эффект на центральную нервную систему, способствуя развитию гиперседации и сонливости [3]. Поэтому не стоит рекомендовать препараты этой группы в качестве средств, облегчающих симптомы похмелья.

  1. Alcohol-medication interactions. Alberta Health Services. – [Электронный ресурс] – URL: https://www.albertahealthservices.ca/assets/healthinfo/AddictionsSubstanceAbuse/hi-asa-beyond-abcs-a. (Дата обращения 09.12.2019).
  2. Alcohol-medication interactions. Alberta Health Services. – [Электронный ресурс] – URL: https://www.albertahealthservices.ca/assets/healthinfo/AddictionsSubstanceAbuse/hi-asa-beyond-abcs-a. (Дата обращения 09.12.2019).
  3. Green G. A. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2 //Clinical cornerstone. 2001; 3 (5): 50–59.
  4. Weathermon R., Crabb D. W. Alcohol and medication interactions //Alcohol research. 1999; 23 (1): 40.
  5. Adams W. L. Interactions between alcohol and other drugs //International journal of the addictions. 1995; 30 (13–14): 1903–1923.
  6. Noureldin M. et al. Drug-alcohol interactions: a review of three therapeutic classes //US Pharm. 2010; 35 (11): 29–40.
  7. Moore A. A., Whiteman E. J., Ward K. T. Risks of combined alcohol/medication use in older adults //The American journal of geriatric pharmacotherapy. 2007; 5 (1): 64–74.
  8. По данным ГРЛС на 12.12.2019.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Механизм взаимодействия печени с алкоголем

Катаболизм этилового спирта осуществляется главным образом в печени. Здесь окисляется от 75% до 98% введённого в организм этанола.

Окисление алкоголя — сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические процессы клетки. Превращение этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита — ацетальдегида (рис. 6).

А. Окисление этанола NAD-зависимой алкогольдегидрогеназой

Рис. 6. Метаболизм этанола: 1 — окисление этанола NAD+ — зависимой алкогольдегидрогеназой (АДГ); 2 — МЭОС — микросомальная этанолокисляющая система; 3 — окисление этанола каталазой.

Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD+ в клетке.

Фермент алкогольдегидрогеназа — димер, состоящий из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. Существуют 3 изоформы алкогольдегидрогеназы (АДГ): АДГ1, АДГ2, АДГ3, различающиеся по строению протомеров, локализации и активности (см. рис.7). Для европейцев характерно присутствие изоформ АДГ1 и АДГ3. У некоторых восточных народов преобладает изоформа АДГ2, характеризующаяся высокой активностью, это может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т.е. он не является индуцируемым ферментом.

Рис. 7. Алкогольдегидрогеназа (АДГ)

Молекула представляет собой димер, (1) состоящий из двух одинаковых или различных цепочек (2). На рисунке (3) показан активный центр при взаимодействии с молекулами алкоголя

Б. Окисление этанола при участии цитохром Р450 — зависимой микросомальной этанолокисляющей системы системы

Цитохром Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) локализована в мембране гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (ЭР) гепатоцитов. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, лекарствами типа барбитуратов и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р450 — изофермента Р450 II E1. При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50-70% за счёт гипертрофии ЭР и индукции цитохрома Р450 II E1.

Рис. 8. Система цитохрома P450

Участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных. На рисунках показан внешний вид молекулы, схематическое изображение и процесс взаимодействия активного центра с молекулой алкоголя

В. Окисление этанола каталазой

Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах цитоплазмы (см. рис. 8) и митохондрий клеток печени. Этот фермент расщепляет примерно 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода.

Рис 9. Каталазы — белки-антиоксиданты, которые катализируют превращение перекиси водорода в воду и молекулярный кислород

На рисунке показан внешний вид, строение и механизм взаимодействия молекулы каталазы.

Г. Метаболизм и токсичность ацетальдегида

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: FAD -зависимой альдегидоксидазой и NAD+ -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ).

Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента альдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) окисляет субстрат при участии кофермента NAD+.

Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием фермента ацетил-КоА-синтетазы. Реакция протекает с использованием кофермента А и молекулы АТФ. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата в митохондриях гепатоцитов, может «сгорать» в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел.

В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка желудка и кишечника) и в компартментах клетки. Например, изоформа АлДГ, локализованная в митохондриях гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, чем цитозольная форма фермента.

Ферменты, участвующие в окислении этанола, — алкогольдегидрогеназа и АлДГ по разному распределены: в цитозоле — 80%/20% и митохондриях — 20%/80%. При поступлении больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле резко повышается концентрация последнего. Ацетальдегид — очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NH2— группы белков и других соединений в клетке и нарушать их функции. В модифицированных (ацетилированных) белках могут возникать «сшивки», нехарактерные для нативной структуры (например, в белках межклеточного матрикса — эластине и коллагене, некоторых белках хроматина и липопротеинов, формирующихся в печени).

Рис. 10. Эффекты этанола в печени

1 2 3 — окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА (1 — реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 — реакция катализируется АлДГ). Скорость образования ацетальдегида (1) часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (2), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.

Ацетилирование ядерных, цитоплазматических ферментов и структурных белков приводит к снижению синтеза экспортируемых печенью в кровь белков, например альбумина, который, удерживая Na+, поддерживает коллоидно-осмотическое давление, а также участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови. Нарушение функций альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации ионов натрия и воды, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций.

Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/NAD+, что снижает активность NAD+-зависимых ферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях.

Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза и глюконеогенеза, приводит к снижению скорости глюконеогенеза. Образование глицерол-3-фосфата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению с NAD+ (NADH>NAD+) замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза. В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу.

NADH окисляется ферментом дыхательной цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мембранотропным действием этилового спирта и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны.

Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ, так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке, который необходим для функционирования фермента глутатионпероксидазы, участвующего в катаболизме Н2О2. Накопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя.

На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК — основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия NADPH, который образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле.

Однако в период острой алкогольной интоксикации, несмотря на наличие большого количества ацетил-КоА, недостаток оксалоацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации.

Как уже было сказано ранее, реакция образования ацетальдегида из этанола протекает под действием алкогольдегидрогеназы. Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках печени направление реакции меняется — образуется этанол. Этанол — мембранотропное соединение, он растворяется в липидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма.

Рис. 11 Общая схема метаболизма алкоголя в печени

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector