1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Механизмы развития абп

Глава 6. Алкогольная болезнь печени

Эпидемиология. Связь употребления алкоголя с развитием цирроза печени впервые установлена M. Baillie в 1793 г. Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь. По данным G.A. Zeldin и A.M. Diehl, в 1988 г. среди умерших от цирроза, в 44% случаев причиной заболевания печени явился алкоголь. Следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени: среди данной группы частота выявления цирроза на вскрытии не превышает 10-15%, в то время как у 30% изменения печени вообще отсутствуют.

Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет. В то же время данная доза может рассматриваться как критическая, преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день.

Развитие алкогольной болезни печени (АБП) не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола.

Постоянное употребление алкоголя наиболее опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю.

Термины “АБП” и “алкоголизм” не являются синонимами, последний применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Более того, по данным A.D. Wodak и соавторов (1983 г), у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет.

Факторы, способствующие развитию АБП. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка, что обусловливает более активный печеночный метаболизм этанола.

Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. (см. ниже).

Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов.

Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.

Токсичность ксенобиотиков. (см. ниже)

Метаболизм алкоголя. Основным местом метаболизма этанола является печень. До 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) до ацетальдегида.

1. С2Н5ОН + НАД + СН3СНО + НАД·Н + Н +
ЭтанолАцетальдегид

Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи митохондриального фермента альдегидегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил-СоА.

АлДГ
2. С2Н4О + НАД + СН3СООН + НАД·Н + Н +
АцетальдегидАцетат

В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД·Н.

Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной мере обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание наиболее активного изофермента АДГ 2, чаще всего встречающееся у представителей монголоидной расы, обусловливает повышенную чувствительность к спиртным напиткам, проявляющуюся тахикардией, потливостью, гиперемией лица. В случае продолжения употребления алкоголя риск развития поражения печени у них выше вследствие усиленного образования ацетальдегида.

АлДГ кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. У 50% китайцев и японцев основной изофермент АлДГ 2 находится в неактивном состоянии, что служит причиной накопления ацетальдегида и повышения риска поражения печени.

Около 10-15% этанола метаболизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанол-окислительной системой (МЭОС). Входящий в систему цитохром Р450 2Е1 участвует в метаболизме не только алкоголя, но и ряда лекарственных препаратов, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При повышении нагрузки МЭОС проявляет свойства самоиндукции, что в значительной степени обусловливает повышение толерантности к алкоголю на определенном этапе хронического злоупотребления спиртными напитками. Усиленная работа МЭОС ведет к повышенному образованию токсичных метаболитов лекарств, что может явиться причиной поражения печени при применении даже терапевтических доз медикаментов.

Роль каталазной системы, локализованной в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, в метаболизме этанола у человека незначительна.

Патогенез. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием АлДГ и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. Основными из них являются:

  • усиление перекисного окисления липидов,
  • нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях,
  • подавление репарации ДНК,
  • нарушение функции микротрубочек,
  • образование комплексов с белками,
  • стимуляция продукции супероксида нейтрофилами,
  • активация комплемента,
  • стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции основного структурного компонента клеточных мембран — фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, изменениям функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящим название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов.

На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза — программированной смерти клеток.

Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД + и увеличение соотношения НАД·Н/НАД. Это приводит к сдвигу вправо реакции:

Дегидроксиацетонфосфат + НАД·Н + Н + глицеро-3-фосфат + НАД +

Последствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД·Н сопровождается снижением скорости b -окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных “виновников” указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Повышение клеточного редокс-потенциала. Увеличение соотношения НАД·Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

Гипоксия и фиброз. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение его концентрации в печеночной дольке от зоны 1 (окружение портальной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение центральной вены). Следовательно, гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии — некрозу. Более того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, в составе МЭОС участвующего метаболизме этанола, обнаруживается именно в зоне 3.

Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (ТФР b ,TGF b ). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.

Иммунные механизмы. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, нежели непосредственное действие этанола, в частности, инфекцией гепатотропными вирусами.

Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).

Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8 — лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.

У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, тумор-некротизирующего фактора альфа (ТНФ- a ), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТНФ- a и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

На стадии цирроза, в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов, присоединяется бактериальный эндотоксин. Его проникновение в избыточных количествах в системную циркуляцию обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки.

Морфология. Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения локализуются преимущественно в гепатоцитах 2 и 3 зон печеночного ацинуса, в более тяжелых случаях капли жира распределяются в ткани печени диффузно (рис. 6.1). В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (крупнокапельное ожирение или макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз (мелкокапельное ожирение) ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.

Рис. 6.1. Жировой гепатоз (биоптат печени, окраска г/э, х200). Диффузная крупнокапельная дистрофия гепатоцитов

Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии; практически обязательное присутствие последней послужило поводом для введения термина “алкогольный стеатогепатит” (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Алкогольная болезнь печени (биоптат печени, окраска г/э, х200). Алкогольный гепатит на фоне диффузного крупнокапельного ожирения гепатоцитов. Фиброз

В цитоплазме гепатоцитов выявляется алкогольный гиалин (тельца Мэллори), который представляет собой эозинофильные включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного поражения печени, однако, также могут встречаться при ПБЦ, болезни Вильсона-Коновалова, раке печени и т.д.

Имеется в той или иной степени выраженный перивенулярный и перисинусоидальный фиброз преимущественно вокруг центральных вен, очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации. В различной степени выраженные фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация наблюдаются также в портальных трактах.

Цирроз печени. В начальной стадии цирроз обычно микронодулярный. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев выраженного воспаления не наблюдается, что позволяет предположить возможность развития цирроза через стадию перицеллюлярного и септального фиброза (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Алкогольный монолобулярный цирроз печени (секционный случай, окраска г/э, х200). Ложная долька, окруженная прослойкой фиброзной ткани

На поздних стадиях цирроз нередко приобретает черты макронодулярного, что ассоциировано с повышением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Для АБП характерно умеренное отложение гемосидерина в гепатоцитах и клетках Купфера, обусловленное повышенным всасыванием железа в кишечнике, высоким содержанием его в некоторых спиртных напитках, гемолизом, портокавальным шунтированием.

Алкогольная болезнь печени

Р.И. ЯГУДИНА, проф., д.ф.н., зав. кафедрой организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики и зав. лабораторией фармакоэкономических исследований
Е.Е. АРИНИНА, к.м.н., ст.н.с. лаборатории фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Отличительной особенностью АБП является четкая дозозависимость, т.е. это заболевание обусловлено количеством употребляемого алкоголя, вне зависимости от формы злоупотребления спиртным. Основными факторами риска развития АБП являются:
— «опасные дозы» этанола (дозы алкоголя в пересчете на этанол, длительность, характер злоупотребления). Развитие АБП не зависит от разновидности употребляемых алкогольных напитков — при расчете суточной дозы пересчет проводится на количество выпитого этанола в сутки. Безопасной дозой этанола, по данным ВОЗ, принято считать ежедневное употребление 30—60 г для мужчин и 20—40 г для женщин, критическим уровнем — 60— 120 г и 40—80 г соответственно. Наиболее опасен ежедневный прием алкоголя;
— генетическая предрасположенность (высокая активность фермента алкогольдегидрогеназы и низкая активность ацетальде-гиддегидрогеназы). Алкогольдегидрогеназа (АДГ) кодируется пятью локусами четвертой хромосомы. При преобладании более активного изофермента (АДГ2) происходит усиленное образование токсичного ацетальдегида (наиболее характерно для монго¬лоидной расы). Ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) в свою очередь кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. Наличие аномального аллеля АлДГ2 * 2 также приводит к избыточному накоплению ацетальдегида;
— частое применение препаратов, метаболизирующихся в печени (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, противотуберкулезные, антиретровирусные, противоопухолевые и психотропные ЛС и др.);
— вирусные гепатиты. Инфицирование организма вирусами гепатитов В и С усугубляет течение АБП;
— дефицит веса или ожирение. Неполноценность питания, снижение аппетита, нарушение абсорбции пищевых веществ — все это приводит к дефициту белков и витаминов, увеличивающему риск поражений печени на фоне злоупотребления спиртным.

Читать еще:  Подскажите про вирусную нагрузку страница 13

Выделяют несколько векторов отрицательного влияния алкоголя на печень:
— прямое гепатотоксичное воздействие самого этанола. Алкоголь как слабополяризованный растворитель может растворять фосфатидилхолин и другие фосфолипиды мембран гепатоцитов, а также мембран митохондрий. Именно повреждение митохондрий лежит в основе жировой дистрофии печени,т.к. эти клеточные элементы в условиях алкогольной интоксикации теряют способность метаболизировать триглицериды;
— токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид является крайне токсичным для клеток печени. Лишь небольшая часть образующегося ацетальдегида покидает печень. Основное его количество остается в гепатоцитах и приводит к разрушению плазматических мембран путем деполимеризации белков. Ацетальдегид активирует клетки, синтезирующие коллаген. Именно этим объясняется развитие фиброза печени при алкогольной интоксикации;
— задержка белков и воды в гепатоцитах. Алкоголь подавляет секрецию из гепатоцитов вновь синтезированных белков, что приводит к накоплению белка, а вслед за этим и воды. Это частично объясняет развитие у больных алкоголизмом гепатомегалии — т.е. увеличения печени до таких размеров, что она начинает прощупываться ниже реберного края.

Клиническая картина АБП зависит от стадии и тяжести заболевания. Самой частой формой АБП, встречающейся у 60% больных алкоголизмом, является жировая дистрофия печени (стеатоз). Морфологически она характеризуется отложением жира в гепатоцитах в виде крупных капель. Основной признак стеатоза — гепатомегалия, которая на этой стадии не превышает 3-4 см. Выраженные клинические проявления при этом в большинстве случаев отсутствуют, а
часто наблюдаемые тошнота, горечь во рту, неустойчивый стул обычно обусловлены не стеатозом, а недавним употреблением алкоголя. На этой стадии АБП полностью обратима при условии воздержания от алкоголя. Продолжение же употребления алкоголя чревато более серьезными последствиями для печени. В частности, к ним относятся острый и хронический гепатит; при этом последняя патология часто прогрессирует с исходом в цирроз печени — осложнение, развивающееся у 10-20% лиц, злоупотребляющих спиртным.

В основе лечения всех форм АБП лежит абсолютный отказ от употребления алкогольных напитков. Без соблюдения этого требования все прочие терапевтические мероприятия, включая полноценную диету с высоким содержанием белков и витаминов и фармакотерапию, окажутся неэффективными. Медикаментозное лечение АБП направлено на восстановление клеточных мембран, снижение интенсивности перекисного окисления липидов, регенерацию гепатоцитов, сдерживание фибротических процессов в печени. Основная роль в реализации этих эффектов принадлежит гепатопротекторам. Эти препараты повышают устойчивость печени к токсическим воздействиям, способствуют восстановлению ее функций, нормализуют или усиливают активность печеночных ферментов путем повышения активности монооксигеназной ферментной системы (цитохрома Р450 и других микросомальных энзимов).

Также гепатопротекторы предотвращают повреждение клеток печени продуктами распада. Применение гепатопротекторов при АБП (реже монотерапия, чаще — комплексное использование различных препаратов) является обоснованным с точки зрения механизмов патогенеза данной патологии. Важным фактором является отсутствие выраженной токсичности у препаратов этой группы и небольшое число побочных эффектов даже при грубом поражении паренхимы печени.

Эссливер форте не только способствует регенерации клеток печени, но и стабилизирует физико-химические свойства желчи. В этом препарате ЭФЛ дополнены витаминами Б1, В2, В6, В12, Е и никотиновой кислотой. Следует отметить, что при АБП терапию Эссливером форте можно проводить до 6 месяцев без риска развития гипервитаминоза. В составе препарата Эслидин наряду с ЭФЛ содержится незаменимая аминокислота метионин. Необходимый для синтеза холина, метионин увеличивает образование этой неотъемлемой части ЭФЛ, тем самым повышая уровень эндогенных (внутренних) фосфо-липидов и уменьшая отложение в печени нейтрального жира. Метионин также необходим для обезвреживания ксенобиотиков (включая этанол). При атеросклерозе метионин снижает концентрацию холестерина и повышает концентрацию фосфолипидов крови. При приеме Эслидина метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов соответственно.

Урсосан — это: препарат выбора для патогенетической терапии широкого спектра заболеваний печени и желчевыводящих путей с воздействием на максимальное число звеньев патогенеза эффективный и безопасный препарат с европейским качеством, представленный в РФ компанией-производителем и отвечающий стандартам качества ЕС препарат с многолетним опытом применения, имеющий большую доказательную базу зарубежных и отечественных исследований, включен в перечень льготных лекарственных средств Федеральной программы ОНЛС/ДПО с 2004 года.

В комплексной фармакотерапии АБП используются вспомогательные препараты — энтеросорбенты.

Кроме того, глицирризиновая кислота обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства. Препарат применяется при острых гепатитах, при купировании алкогольного абстинентного синдрома. Однако улучшение состояния печени и снижение симптомов интоксикации отмечается не у всех больных. Кроме того, при применении препарата необходим очень тщательный контроль состояния больных с явлениями аутоиммунной агрессии. Как правило, длительность курсового применения Фосфоглива составляет 1 месяц. Препараты на основе силимарина Силимарин представляет собой смесь изомерных флавоноидов расторопши пятнистой с преобладанием силибинина. Биофлавоноиды активируют синтез белков и ферментов в гепатоцитах, улучшают обмен веществ в клетках, результатом чего является нормализация белоксинтетической и липотропной функции печени, стабилизируют мембраны клеток печени, замедляя поступление в них токсических продуктов метаболизма, улучшают показатели иммунологической реактивности организма. Кроме этого, силимарин за счет снижения повышенного уровня трансаминаз в сыворотке крови ингибирует дистрофические и потенцирует регенеративные процессы в печени. Препятствуя накоплению гидроперекисей липидов, препараты расторопши уменьшают степень повреждения клеток печени (антиоксидантный эффект). В рамках лечения АБП препараты силимарина,

В настоящее время на фармрынке России зарегистрировано несколько таких препаратов. Монопрепаратом, стандартизированным по силибинину (35 мг) — главному гепатопротекторному флавоноиду расторопши, является Карсил. В составе Гепабене содержание силибинина чуть ниже (22 мг), однако этот компонент дополнен экстрактом дымянки аптечной, стандартизированной по алкалоиду протопину. Вследствие этого Гепабене, наряду с реализацией эффектов флавоноидов расторопши, нормализует желчевыделение (как слабое, так и повышенное) и моторику желчевыводящих путей при их дискинезии, предупреждает развитие застоя желчи и образование конкрементов в желчном пузыре. Помимо этого препарат способен снимать спазм сфинктера Одди. Гепабене может оказывать послабляющее действие и увеличивать диурез.

Еще больше действующих веществ содержится в препарате Сибектан: здесь с экстрактом расторопши соседствуют экстракты пижмы, зверобоя и листьев березы. Благодаря такому составу Сибектан проявляет гепатопротекторное, мембраностабилизирующее, регенерирующее, антиоксидантное и желчегонное действие. Он нормализует липидный и пигментный обмен, усиливает детоксикационную функцию печени, тормозит процессы липопероксидации в печени и нормализует моторику кишечника.

Препараты, содержащие флавоноиды других растений

Из представителей этой категории ЛС довольно широкое применение получили препараты на основе экстракта листьев артишока. Основное гепатопротекторное и желчегонное действие этого вещества обусловлено наличием в его составе фенольного соединения цинарина в сочетании с фенолокислотами (кофейной, хлорогеновой и др.). Кроме них артишок содержит каротин, витамины С, В1, В2, что немаловажно, поскольку при АБП отмечается острый дефицит этих витаминов. Экстракт артишока влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов; этим объясняется влияние ЛС на липидный обмен, повышение антитоксической функции печени. Кроме того, артишок снижает уровень холестерина в крови при исходной гиперхолестеринемии, оказывает желчегонное действие за счет умеренного холеретического и слабого холекинетического эффекта.

Обычно экстракт артишока назначают для приема внутрь курсом в 10-20 дней (ежемесячно): с этой целью могут использоваться таблетированные формы (Хофитол, Экстракт артишока), а также оральный раствор Хофитола. При необходимости экстракт артишока может вводиться внутримышечно или внутривенно (Хофитол) в течение 8-15 дней.
Другим известным препаратом рассматриваемой подгруппы является Лив 52, который содержит ряд лекарственных растений, широко используемых в народной индийской медицине (экстракты каперсы колючей, кассии западной, паслена черного, тамарикса двудомного, терминалии и тысячелистника обыкновенного). При приеме внутрь капсулы Лив 52 защищают паренхиму печени от токсических агентов, усиливают внутриклеточный обмен веществ и стимулируют регенерацию. Курс лечения препаратом составляет в среднем 3 недели.

В заключение отметим, что в комплексной фармакотерапии АБП наряду с гепатопротекторами может использоваться ряд вспомогательных препаратов — энтеросорбентов, действие которых направлено на очищение организма от продуктов распада алкоголя, токсических веществ.

К этой группе относятся препараты активированного угля и более современные сорбенты — Энтеросгель, Фильтрумсти, Белый Уголь и др. Прием селективного энтеросорбента Энтерос-гель показан при острой и хронической алкогольной интоксикации, т.к. препарат обладает выраженными сорбционными и детоксикационными свойствами. В просвете ЖКТ Энтеросгель связывает и выводит из организма эндогенные и экзогенные токсические вещества различной природы, включая этанол, алколоиды, токсины и т.д.

Препарат сорбирует также продукты обмена веществ организма при АПБ, в т.ч. избыток билирубина, мочевины, холестерина, липидных комплексов, а также метаболиты, ответственные за развитие эндогенного токсикоза. Энтеросгель не влияет на всасывание витаминов и микроэлементов, способствует восстановлению нарушенной микрофлоры кишечника и не влияет на его двигательную функцию. Следует помнить, что Энтеросгель необходимо принимать внутрь за 1-2 часа до приема пищи (или приема других ЛС при АПБ) или после еды.

Алкогольная болезнь печени

В соответствии с сухой формулировкой, алкогольная болезнь печени, представляет собой поражение тканей этого органа, спровоцированное систематическим употреблением алкоголя.

Предлагаем подробнее разобраться в этой проблеме и узнать, что это за недуг и как влияет на наш организм избыточный алкоголь.

Чем опасен неконтролируемый алкоголь

Среди огромного числа продуктов, которые человек способен употребить в качестве пищи, наиболее опасным для печени считается алкоголь. Он имеет непосредственное отношение к гепатотоксическим агентам. Вместе с тем, следует признать, что прямой взаимосвязи между выпитым количеством и степенью поражения органа печени профильными исследователями выявлено не было. Но, мнение большинства из них, сходится вот в каком заключении:

— употребление этанола в объёме от 40 до 80 грамм ежедневно на протяжении десяти-двенадцатилетнего периода, либо порции, превышающие лимит в 80 грамм, принимаемые в течении пяти лет регулярно, значительно повышают риск возникновения заболевания печени и развития алкогольного цирроза.

Влияние спиртного на развитие АБП

Примечательно, что алкогольная болезнь печени (АБП), абсолютно не зависит от вида спиртного напитка. Для того чтобы заработать этот диагноз можно пить всё, что предлагает ассортимент алкогольно-продовольственных магазинов. А вот перерывы, с промежутком в два дня на неделе, снижают степень риска воздействия этого недуга. Хотя, это весьма относительно.

Многолетняя практика патологоанатомов, при вскрытии погибших от АБП людей, не раз показывала, что алкоголь и печень — не самая удачная комбинация. Насколько вреден алкоголь для организма человека? Этот критерий определяет базальный метаболизм, проходящий в печени, благодаря которому этанол полностью окисляется посредством дегидрогеназа.

Вместе с тем, проведенные исследования в этом направлении, дают основание полагать, что «алкоголизм» и «алкогольное поражение печени» — не соответствующие друг другу понятия. Дело в том, что алкоголизм относится к области наркологии и используется здесь как термин, обозначающий состояние, описывающее степень физической и психологической зависимости пациента от спиртных напитков. А вот людям, страдающим от АБП свойственна слабая зависимость от «зелёного змия».

Статистика показывает, что менее пятидесяти процентов хронических алкоголиков страдают от тяжёлых форм поражения печени, таких, как цирроз или гепатит. И всё-таки, систематический приём спиртных напитков внутрь существенно повышает шансы заразиться гепатитом С. А он, в свою очередь, способен сильно «подпортить» печень алкоголика.

Читать еще:  Какие признаки описторхоза

Дополнительно следует отметить, что, на ход развития болезни печени от алкоголя, принимаемого в опасных дозах, влияет не только токсический эффект этанола. Существуют и другие факторы, в том числе:

  • механизмы патогенетики,
  • наследственность,
  • избыток веса,
  • инфицирование вирусами гепатотропных групп,
  • окружающая среда.

Что касается различия по половому признаку, то, безусловно, женщины подвержены большему риску, поскольку у них активность алкогольдегидрогеназы, отвечающая за прогрессивность процесса метаболизма этанола ниже, чем у мужчин. Наряду с тем, к группе риска причисляются и те лица, у которых отмечена высокая активность алкогольдегидрогеназы и пониженная активность альдегиддегидрогеназы.

Какое количество алкоголя провоцирует АБП

Как было уже сказано выше, алкогольная болезнь печени провоцируется обильным злоупотреблением спиртных напитков. Но в каких дозах надо его пить, чтобы организм одолел этот недуг?

Согласно проведенным исследованиям, болезни печени от алкоголя возникают тогда, когда суточная норма его употребления чистого этанола составляет 40-80 грамм (для мужчин!). Если перевести эту меру в объём напитка то получится, что человек должен выпить в день:

  • водки — 100-200 мл,
  • вина (сухого) — 400-800 мл,
  • пива — 800-1600 мл.

Для представительниц женского пола суточная норма этанола составляет не более 30 грамм. Всё, что выше — повышает шансы заработать АБП. В общей сложности, если на протяжении семи дней мужчины и женщины употребляли больше чем 210 и 140 грамм спиртного соответственно, поражение органа печени считается алкогольным. И, к сожалению, печень при алкоголизме страдает настолько, что порой восстановить её функцию не представляется возможным, что и приводит к летальному исходу.

ПРИМЕЧАНИЕ: Надо понимать, что все люди разные. А, следовательно, индивидуальная чувствительность к токсическим веществам, содержащимся в алкоголе, у всех разная.

Причём, возраст, половая принадлежность, генетическая предрасположенность, наличие гепатита-вирусов, вид любимых напитков, превышенная норма железа и прочие факторы — никакого значения не имеют. Но, даже основываясь на индивидуальности, качество и количество употребляемого спиртного может спрогнозировать степень воздействия на печень алкоголика.

Что происходит в организме, когда развивается АБП

От злоупотребления спиртным «удовольствием», страдает не только печень, но и другие органы алкоголика. Конечно, старт всегда даёт печень, в клетках которой запускается разрушающий процесс, не позволяющий восстанавливаться её тканям. А поскольку регенеративная функция становится невозможной, это негативно сказывается и на ближайших органах.

В ходе продолжительного воздействия алкогольных токсинов развивается алкогольная жировая болезнь. Функциональная работа печени блокируется и многие жизненно важные процессы в организме полностью отключаются, что в итоге, приводит к терминальной стадии болезни, характеризующейся печеночно-клеточной недостаточностью.

Жировая плотная ткань, сформировавшаяся вместо разрушившихся клеток печени, блокирует работу внутреннего кровообращения. Это приводит к портальной гипертензии, то есть, повышается давление в портальной вене, а также, увеличивается селезёнка. И наконец, самой опасной угрозой для жизни человека становится внутреннее кровотечение, направленное из расширенных вен пищевода и желудка.

Какие болезни грозят алкоголику

Если говорить коротко и ясно, то длительное употребление спиртных напитков в опасных количествах приведёт к тому, что печень пьющего человека попросту откажет. Однако для большего понимания проблемы, следует сказать, что процесс поражения этого органа осуществляется поэтапно:

  • Сначала происходит стеатоз. Это алкогольная жировая болезнь (АЖБ), в ходе которой формируется плотная жировая масса вместо клеток печени.
  • Когда прогресс АЖБ набирает силы, наступает стадия алкогольного гепатита.
  • И, наконец, критической точкой становится диагноз алкогольный цирроз печени.
    Все эти этапы являются соответствующими стадиями поражения печени.

Как быстро восстановить печень и избежать серьезных заболеваний, существует множество рецептов и рекомендаций, но все зависит только от желания пациента побороть недуг.

Подробнее о стадиях

В ходе развития стеатоза клетки печени накапливают триглицериды. Оптимальным условием для активации процесса становится употребление спиртных напитков в течении нескольких дней подряд. Но по той причине, что симптомов на данном этапе никаких нет, и клиническая картина никоим образом не проявляется, человек этого процесса ощутить или заметить никак не сможет. Но если хватит силы воли для того, чтобы остановиться и прекратить приём алкоголя, то этой меры будет вполне достаточно, чтобы разрушительная патология перестала прогрессировать.

Тогда когда алкогольное поражение печени дошло до стадии алкогольного гепатита, форма заболевания обретёт видимые симптомы. И надо признать, прогноз этой стадии недуга редко когда бывает утешительным.
Алкогольный цирроз — это «финишная» (термальная) стадия развития заболевания. Причём на этой стадии поражения печени лечение практически не приносит результатов, за редким исключением, когда удаётся спасти пациента.

Можно ли победить АБП

Однозначно, лечение алкогольной болезни печени нельзя начинать без полного отказа от спиртного. Только при этом условии можно назначать медикаментозное вмешательство.

В любом случае, тактика лечения АБП полностью зависит от установленного диагноза, степени нанесенного органу поражения и стадии формирования этого процесса. Потому, предварительно назначается диагностика с целью полноценного обследования больного.

Как происходит обследование

Под диагностическим обследованием, позволяющим получить информацию о степени поражения печени, подразумевается проведение ряда исследований, позволяющих получить картину реальной функциональности печёночных клеток и определить, насколько активно алкоголь разрушает орган. В перечень обязательных процедур входит:

  1. Биохимический анализ крови. Он отображает:
    — критерии цитолиза (ГГТ, АСТ, АЛТ),
    — показатели функционального состояния клеток печени (общий белок и белковые фракции),
    — критерии холестаза (билирубин и пр.).
  2. В качестве косвенных показателей признаков поражения печени специалистами рассматривается:
    — анализ крови (клинический),
    — коагуллограмма,
    — уровень обмена железа.
  3. Ультразвуковая диагностика. С её помощью легко найти все отклонения:
    — структурные изменения тканей печени,
    — изменение размеров (как правило — увеличение),
    — воспалительные процессы.

Кроме того, благодаря проведению УЗИ у специалистов появляется возможность определить скорость кровообращения в портальной вене. Если в печени сформировалась плотная жировая ткань, то этот показатель окажется ниже нормы.

Также исследуется диаметральный размер главных сосудов. Он указывает на уровень давления в портальной системе и вероятность присутствия гипертензии, что сопровождается увеличением размеров селезёнки.

Для того чтобы определить, не трансформировалось ли поражение печени в цирроз, проводится эластометрия, что позволяет оценить уровень фиброза.

Общая информация о лечении АБП

К сожалению, далеко не всегда при заболевании печени симптомы могут указать человеку на существующие проблемы. Потому, специалисты, даже в целях профилактики рекомендуют, хотя бы раз в году проходить обследования, чтобы предотвратить серьёзные последствия.

Тогда когда будет установлен диагноз — алкогольная болезнь печени, безоговорочной терапией становится полный отказ от спиртного. Это позволит нормализовать гистологическую картину, снизит давление в портальной вене и даже остановит циррозный прогресс. Однако дальнейшее злоупотребление лишь усилит угрозу развития необратимых процессов и возникновения внутреннего кровотечения.

Поскольку у страдающих АБП имеет место быть недостаток белка, цинка и витаминов группы «Д» и «А», им назначается калорийный рацион питания, включающий внушительное содержание углеводов, жиров и белков. При необходимости витаминный комплекс вводится дополнительно.

Медикаментозные препараты назначает специалист индивидуально, на основе клинических показателей и информации, полученной в результате прохождения диагностики. Это могут быть:

  • кортикостероиды,
  • гептрал (адометианин),
  • урсосан,
  • кислота глициризиновая,
  • мочегонные препараты.

Тогда когда выявлено снижение белковосинтетической функции печени, недостаточность белка и низкий уровень альбумина в крови, желательно вводить альбумин в стационарных условиях.

И, наконец, хотелось бы обратить внимание на то, что поражение печени не проходит в одиночку. Под удар попадает поджелудочная, сердце, почки, активируется развитие полинейропатии. Потому лечение АБП должно проходить под наблюдением профильных специалистов. Это позволит избежать самого опасного осложнения — энцефалопатии.

Патогенез развития АБП и роль генетических факторов

В слизистой оболочке желудка осуществляется первый этап метаболизма алкоголя при участии желудочной фракции АДГ (она относится к так называемому IV классу АДГ, которого нет в печени). Генетическая информация об этом классе локализована на четвертой хромосоме. Печеночная АДГ — цитоплазматический фермент, который метаболизирует этанол, если его тканевая концентрация не превышает 10 ммоль/л (50 мг/дл). Существуют три гена, кодирующих АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых ?, ? и ?. Эти субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что может объяснить различную переносимость алкоголя разными этническими группами. Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ (см. таблицу).

Гены печеночной АДГ и их полиморфизм

Рис. 1. Схема метаболизма этанола в печени

Аллели ?1 и ?1, кодируют ферменты, которые быстро метаболизируют алкоголь. Среди не злоупотребляющих алкоголем китайцев и японцев данные аллели найдены в достоверно более низких концентрациях в сравнении с алкоголиками в этих же популяциях. Организм индивидов, имеющих эти аллели, гораздо быстрее продуцирует ацетальдегид по сравнению с другими лицами. Это объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, особенно при дефиците АЛДГ, и раскрывает причину покраснения лица. Для людей белой расы вышеназванные особенности не характерны. У пациентов с алкогольным циррозом печени достоверно чаще выявляется аллель ?1, в сравнении с контролем. Важным фактором развития АБП является более высокая скорость аккумуляции ацетальдегида, чем элиминации алкоголя.

При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме принимает на себя система этанолового микросомального окисления. Она является компонентом цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений, таких, как ацетаминофен, нитрозамины и т. д. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у хронических алкоголиков и прогрессированию поражения печени.

АЛДГ имеет два изофермента: АЛДГ1 и АЛДГ2. Причем АЛДГ2 регулирует окисление основного количества ацетальдегида в ацетат. Ацетальдегид — потенциально токсический продукт окисления этанола. При снижении активности АЛДГ2 он кумулируется в системной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс. АЛДГ2*1 — нормальный аллель, в то время как АЛДГ2*2 — абнормальный. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АЛДГ за счет наследования АЛДГ2*2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя. Гомозиготы по данному аллелю (АЛДГ2*2/2*2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями циркулирующего у них ацетальдегида. Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то у них АБП развивается при меньшей кумулятивной дозе алкоголя, чем в контрольной группе. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АЛДГ2*1/2*2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АЛДГ2*1/2*1. В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АЛДГ2*2 не выявлен.

У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя, за более короткий период и протекает более тяжело, чем у мужчин. Летальность от цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более низкой концентрацией желудочной фракции АДГ, из-за чего в печень женщин поступает большее количество этанола, чем у мужчин. На этот процесс влияют также гормональные факторы.

Дефицит питания не относят к серьезным факторам риска развития АБП. Однако в эксперименте было показано, что некоторые нарушения в диете, в частности употребление в пищу тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствуют развитию поражения печени. Ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска развития алкогольного цирроза печени.

Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и более высокой летальностью в сравнении с неинфицированными алкоголиками.

Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени

С.Д. Подымова
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Окисление этанола осуществляется главным образом в печени, здесь метаболизируется от 75 до 98% введенного в организм алкоголя.
Биологическое обезвреживание алкоголя представляет собой сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические циклы клетки.

Читать еще:  Можно ли восстановить печень

Рис. 1. На первом этапе этанол превращается в аце-тальдегид с высвобождением водорода. Эту реакцию катализирует фермент алкогольдегидрогеназа (АДГ), ко-ферментом которой является НАД+. Происходит дегидрирование этанола, образуются ацетальдегид и восстановленный кофермент НАДН. На втором этапе ацетальдегид с помощью митохондриального фермента ацеталь-дегиддегидрогеназы (АлДГ), коферментом которой также служит НАД+, превращается в ацетат. НАД+ при этом, как и на предыдущем этапе, восстанавливается до НАДН.
До 85% этанола окисляется при помощи АДГ.
Выделяют три изофермента АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГЗ. Синтез АДГ не индуцируется избыточным количеством алкоголя. Генетический полиморфизм АДГ2 определяет различную степень элиманации алкоголя. Около 15% этанола метаболизируется при помощи микросомаль-ной этанолокисляющей системы (МЭОС), в состав которой входит цитохром Р450 2Е1. Под воздействием избыточных количеств алкоголя индуцируется МЭОС, что повышает чувствительность к лекарственным препаратам, гепатотоксичность которых связана с образованием реактивных метаболитов, и усиливает перекисное окисление липидов (ПОЛ).
Индукция МЭОС при хроническом алкоголизме приводит к повышенной выработке гепатотоксичного аце-тальдегида.
При алкогольной интоксикации концентрация аце-тальдегида и ацетата увеличивается в несколько раз, изменяется также соотношение восстановленных и окисленных форм кофермента дегидрогеназ (НАДН/НАД+) за счет накопления НАДН.
Увеличение соотношения НАДН/НАД+ приводит к изменению окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита. Этот феномен играет ключевую роль в развитии начальных стадий алкогольной жировой дистрофии печени.

Рис. 2. Нарастание концентрации НАДН сопровождается увеличением синтеза печенью триглицеридов и жирных кислот и снижением их (3-окисления митохондриями гепатоцитов. Под влиянием алкоголя приостанавливаются другие окислительные процессы, в том числе и расщепление жирных кислот.
Скорость (b-окисления жирных кислот уменьшается вследствие снижения активности карнитин-пальмито-илтрансферазы, локализованной на внутренней мембране митохондрий. Увеличивается захват жирных кислот из плазмы за счет увеличения синтеза связывающего транспортного белка. Нарушается включение триглицеридов в состав липопротеинов очень низкой плотности, что приводит к их накоплению в печени.

Рис. 3. Выделяют следующие прямые и непрямые эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени:
• Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны — фосфолипидов и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к их повышенному окислению, вызывают снижение текучести мембран.
• Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов и транспорт мелких лигандов. Наряду с этим фосфолипиды играют активную роль в метаболических процессах, они активируют связанные с мембраной энзимы — аденилатцик-лазу, фосфатидилэтаноламиновую метилтрансферазу (клеточная мембрана) и цитохромоксидазу (митохонд-риальная мембрана).
Ацетальдсгид является токсичным и реактивным метаболитом. Он приводит к запуску ПОЛ, что вызывает разрушение клеточных мембран, связывается с тубули-ном, повреждая микротрубочки цитоскелета. Соединяясь с другими белками и ферментами, ацетальдегид вызывает образование неоантигенов и истощение запасов глутатиона — основного антиоксиданта в печени. Инги-бируя репаративные процессы в ядре, способствует канцерогенезу.
Ведущий механизм фиброзообразования в печени при алкогольном повреждении — активация клеток Ито (липоциты, звездчатые клетки), которые являются основным источником синтеза коллагена.
Ацетальдегид вызывает некротически-воспалительные изменения, стимулируя синтез цитокинов, в том числе TGFB1 (трансформирующий фактор роста бета!) — одного из основных активаторов синтеза коллагена клетками Ито. Другим механизмом фиброзообразования является увеличение экспрессии гена коллагена в результате запуска ацетальдегидом ПОЛ и стимуляции клеток Купфера.
В патогенезе алкогольной болезни печени (АБП) участвуют также иммунные механизмы.

Рис. 4. Нарушение гуморального иммунитета при АБП проявляется повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов, отложением IgA вдоль стенки печеночных синусоидов, образованием антител к неоанти-генам, алкогольному гиалину, антиядерных и антиглад-комышечных антител.
Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета связано с сенсибилизацией Т-клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином и повышенной продукцией цитотоксических Т-лимфоцитов. Это приводит к усилению межклеточных взаимодействий между Т-клетками, моноцитами, клетками эндотелия синусоидов, купферовскими клетками (КК) и высвобождению большого количества цитокинов, в том числе провоспалительных, направленных на гепатоцит.

Рис. 5. Современная классификация АБП основана на морфологических критериях. Выделяют 4 формы АБП.
Жировая дистрофия печени характеризуется диффузным патологическим внутри- и внеклеточным отложением жировых капель.
Алкогольный гепатит — это острое или хроническое прогрессирующее дегенеративно-воспалительное повреждение печени у больных алкоголизмом. Морфологическими проявлениями этой формы АБП являются: баллонная дистрофия гепатоцитов, некрозы с нейтро-фильной инфильтрацией, периваскулярный фиброз, стеатоз, отложение алкогольного гиалина в ацинарной зоне III. В позднюю фазу заболевания определяется мо-нонуклеарная инфильтрация портальных трактов и паренхимы, состоящая из CD4- и CDS-лимфоцитов.
В развитии цирроза печени важным патогенетическим фактором наряду с воспалительно-некротическими изменениями является перицеллюлярный и периси-нусоидальный фиброз.

Рис. 6. Лечение АБП — длительный и комплексный процесс. Он включает в себя в качестве необходимого условия полное воздержание от приема алкоголя, полноценную диету с достаточным содержанием белка (1 г на 1кг массы тела) и повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот и микроэлементов.
На ранних этапах АБП соблюдение этих условий и медикаментозная терапия могут привести к практически полному обратному развитию патологических изменений в печени. В центре медикаментозной терапии при всех формах АБП находятся препараты “эссециаль-ных” фосфолипидов (субстанция EPL), являющихся высокоочищенным экстрактом из бобов сои.
Стандартные схемы лечения включают: использование EPL внутривенно в дозе 500-1000 мг в сутки в течение первых 10-14 дней и длительный прием — в течение 2-6 мес внутрь в суточной дозе 1800 мг (2 капсулы 3 раза в день). При тяжелом повреждении печени в первые недели лечения внутривенное введение препарата комбинируется с приемом внутрь.
Глюкокортикоиды используются только в лечении острого алкогольного гепатита, ассоциированного с развитием печеночной недостаточности.

Рис.7. Механизм действия EPL при АБП — влияние на определенные этапы патогенеза.
Одним из основных патогенетических звеньев повреждения печени при АБП является разрушение клеточных мембран.
EPL, являясь основным компонентом клеточных мембран, восстанавливают их целостность. Это приводит к нормализации функции мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов.
Повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов под действием EPL снижает разрушение мембран при оксидаптном стрессе.

Рис. 8. Ослабление выраженности оксидантного стресса и антифибротический эффект полиенилфос-фатидилхолина (ПФХ) показан в экспериментальных работах, проведенных C.Lieber.
Исследование проведено на бабуинах. Животные ежедневно в течение длительного периода времени получали высокие дозы этанола, при этом одной группе одновременно с этанолом вводился ПФХ. Наблюдение осуществляли на основании данных биопсии печени. Отмечено протективное действие ПФХ: у животных, получавших только этанол, развивались фиброз и цирроз печени, в группе, получавших этанол и ПФХ, развитие цирроза и фиброза не отмечено.
Механизм антифибротического действия при применении EPL связывается с торможением трансформации клеток Ито в коллаген-продуцирующие.

Рис. 9. Длительное употребление алкоголя приводит к стимуляции окисления алкоголя в цитохроме Р450 2Е1. Это вызывает усиление образования ацетальдегида и свободных радикалов и как следствие запуск ПОЛ и повышение гепатотоксичности ряда лекарственных препаратов.
В экспериментах показано уменьшение активности цитохрома Р450 2Е1 и предотвращение оксидантного стресса при использовании ПФХ.
Применение EPL приводит к обратному развитию жировой дистрофии печени. В работах последних лет также показан протективный эффект ПФХ в развитии атеросклероза у алкоголиков, что связывается с торможением окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПН) под действием этанола, т.е. EPL могут найти свое применение и в кардиологии не только для лечения поражения печени при застойной сердечной недостаточности, но и как антиатерогенный препарат.

Рис. 10. Одним из важных этапов патогенеза АБП является выработка непаренхиматозными клетками печени провоспалительных цитокинов, которые, действуя на гепатоциты, приводят к запуску и поддержанию воспаления.
В одном из недавно проведенных экспериментальных исследований показано уменьшение стимулированной продукции фактора некроза опухоли альфа (ФНОa) и интерлейкина 1 при применении EPL Хотя механизм такого влияния окончательно не раскрыт, по-видимому, он может оказаться важным в лечении тех форм АБП, когда заболевание прогрессирует, несмотря на отказ от употребления алкоголя.
Таким образом, механизм действия EPL при АБП связан с влиянием на основные звенья патогенеза: метаболические нарушения, ПОЛ, повреждение мембран, фиб-рогенез и иммунные нарушения.

Алкогольная болезнь печени

Что такое Алкогольная болезнь печени —

Что провоцирует / Причины Алкогольной болезни печени:

Патогенез (что происходит?) во время Алкогольной болезни печени:

  • Нарушение липидного обмена.

Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАДН : НАД. А это, в свою очередь, приводит к сдвигу реакции вправо: дигидроацетонфосфат + НАДН + Н+ £» Глицерол-3-фосфат + НАД+.
В результате повышенного синтеза глицерол-3-фосфата происходит усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицери-Дов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Нарастание концентрации НАДН сопровождается снижением скорости (3-окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

При длительном систематическом употреблении алкоголя образуются
свободные радикалы, поддерживающие воспалительный процесс и вызывающие повреждение печени через перекисное окисление липидов. потребление этанола повышает способность эндотоксинов проникать через кишечную стенку в кровоток. Попадая в печень, они активируют купферовские клетки, высвобождающие цитокины для регуляции восgалительного процесса. В формировании алкогольного цирроза придают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки, взаимодействующие друг с другом. В нормальных условиях стеллатные клетки накапливают запасы витамина А. При активации цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений теряют запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание соединительной ткани вокруг сосудов и гепатоцитов усугубляет нарушение доставки кислорода к гепатоцитам. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение концентрации последнего в печеночной дольке от зоны 1 к зоне 3. Гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены фиброзу и некрозу. При АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза при отсутствии выраженного воспаления. В процессе фиброзирования важное место отводится трансформирующему фактору роста (TGFbb), под его воздействием наблюдается трансформация клеток Ито в фибробласты, продуцирующие коллаген 3-го типа.

  • Нарушение функций митохондрий.

Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что приводит к уменьшению синтеза АТФ. Развитие микровезикулярного стеатоза печени связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем и объясняют прогрессирование заболеваний печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунные сдвиги у больных АБП могут быть обусловлены другими причинами, в частности инфицированием гепатотропными вирусами
Участие гуморальных механизмов проявляется в повышении уров’ ня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и отложении IgA в стенке печеночных синусоидов Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).
Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цито-токсических лимфоцитов. CD4- и С08-лимфициты обнаруживаются в воспалительных печеночных инфильтратах наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур.
При АБП наблюдается повышение концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, TNF-a), участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. TNF-a и ИЛ-8 через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливают картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите. На стадии цирроза в качестве мощного стимулятора присоединяются бактериальные эндотоксины.
Основные моменты патогенеза алкогольных поражений печени:

  • Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры.
  • Повреждающий эффект ацетальдегида.
  • Нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам
  • Нарушение иммунных реакций.
  • Усиление коллагеноза, стимуляция канцерогенеза.

В то же время в литературе имеются данные, свидетельствующие о развитии поражений печени у лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, не в связи с алкоголем, а вследствие действия вирусов гепатита на фоне ХАИ. Метаболиты алкоголя, особенно ацетальдегид, при накоплении в ткани печени могут нарушать экспрессию вирусного гена и снижать цитотоксическое действие Т-лимфоцитов.

Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector