3 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Патогенез фиброза печени

Нецирротический фиброз печени (oбзор литературы, клиническое наблюдение)

Опубликовано в журнале:
Российский Гастроэнтерологический журнал »» № 4 2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Л.Н. Валенкевич, О.И. Яхонтова

Медицинский факультет Петрозаводского государственного университета

Нецирротический фиброз печени (первичный гепатопортальный склероз) известен также под названием идиопатическая портальная гипертензия или нецирротический портальный фиброз. Заболевание встречается в клинической практике значительно чаще, чем диагностируется [7]. Отчасти это объясняется малой информированностью врачей с вытекающим отсюда недостаточно целенаправленным поиском клинических симптомов. Так De Vos и соавт. (1988) описывают 7 больных в возрасте 7-53 лет с врожденным фиброзом печени. Всем им был поставлен правильный диагноз только после появления кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Шести из них после этого было осуществлено портосистемное шунтирование, которое у 4 больных сопровождалось развитием длительной ремиссии заболевания.

К сожалению, подобные больные довольно часто длительное время лечатся в стационарах различного профиля, где при проведении дифференциального диагноза фиброз печени даже не обсуждается несмотря на довольно яркую клиническую картину [3]. Однако наиболее часто подобные пациенты пожизненно наблюдаются как больные с циррозом печени.

Терминология

Фиброз печени — это локальное или общее увеличение коллагеновой волокнистой ткани печени без перестройки ее структуры [6]. В этом случае при патоморфологическом исследовании видно, что неизмененные печеночные дольки окружены широкими полями фиброзной соединительной ткани. Она распространяется из портальных пространств, образуя картину портального и септального фиброза печени.

Этиопатогенез

В основе фиброза лежит повышение выработки коллагена, что приводит к увеличению количества соединительной ткани [16]. Наиболее выражен фиброгенез при некрозе гепатоцитов и наличии воспалительной реакции в мезенхимальной ткани, что в первую очередь связано с развитием вирусных поражений печени. К менее интенсивным стимулам развития фиброза относится воздействие алкоголя и развитие стеатоза. В этих случаях происходит накопление избыточного количества коллагена, что и формирует фиброз печени [4]. При этом медиаторами индуцированной фиброплазии в первую очередь являются фибронектин и фактор, активирующий фибробласты.

Считается, что в основном развитие фиброза печени связано с бактериальным и вирусным воздействием, которое приводит к повреждению сосудистых стенок внутрипеченочных ветвей воротной вены с последующим развитием иммуновоспалительного процесса в перипортальном пространстве. Возможно, что выявляемые иммунологические нарушения связаны с продолжительной стимуляцией каким-то определенным антигеном или, что наиболее вероятно, с суперантигеном.

Все это приводит к повышенной выработки коллагена в перисинусоидальных пространствах Диссе. Это провоцирует возникновение пресинусоидального блока со снижением интенсивности кровотока и развитием диффузного флебосклероза внутрипеченочных ветвей воротной вены, вызывающих облитерирующие изменения в них и проводящих к портальной гипертензии. В дальнейшем процессы склерозирования внутрипеченочных ветвей портальной вены могут переходить на ее основной ствол. В более редких случаях возможно развитие склероза практически одновременно в воротной и селезеночной венах. Описаны и появления фиброза печени при тромбозе этих вен [2].

Установлена четкая коррелятивная связь между уровнем внутрипеченочного давления и накоплением пресинусоидального коллагена. Впрочем, имеется предположение, что синусоидальная портальная гипертензия может быть не следствием, а причиной отложения коллагена в пространствах Диссе [4]. Та же антигенная стимуляция может приводить к гиперплазии селезенки с последующим развитием спленомегалии.

В ряде клинических работ указывается и на возможную связь между фиброзом печени и хроническим токсическим воздействием на печень таких веществ как диоксин, нитраты, различные виды наркотиков, некоторые лекарственные препараты и химические вещества, мышьяк, медь и др. [12, 18]. При этом первичное поражение наступает из-за их прямого действия на структуры синусоидов печени [13, 17]. У ряда больных фиброз печени развивается после ее ортотопической трансплантации [15]. Фиброз внутрипеченочных ветвей портальной вены наблюдается и при СПИДе из-за токсического действия наркотических веществ и влияния оппортунистической инфекции [9]. Считается, что на развитие заболевания оказывает влияние и генетически обусловленные факторы Y [11, 14], которые приводят к деградации матричных белков соединительной ткани печени [8].

Клиника

Заболевание прогрессирует медленно. Считается, что клинические симптомы возникают через 6-8 лет после начала формирования фиброза печени. Хотя патологический процесс начинается в печени и в системе воротной вены, клинические симптомы обычно развиваются в следующей последовательности:

1) значительное увеличение селезенки (спленомегалия);

2) проявления портальной гипертензии (варикоз вен пищевода и кровотечения из них);

3) возникновение гиперспленизма (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). При этом симптомы цирроза печени отсутствуют и функциональные пробы печени не изменены или изменены незначительно. Несмотря на отсутствие морфологических изменений отмечается значительно повышенное портальное и селезеночное давление. Возможно периодическое появление небольшого асцита, который затем спонтанно исчезает.

Морфологическая диагностика фиброза печени по материалам пункционных биопсий бывает часто затруднена, поэтому более желательно использовать инцизионную краевую биопсию печени. Определенное значение в диагностике и прогнозе заболевания принадлежит биохимическим исследованиям. Установлено, что при фиброзе печени значительно возрастают в сыворотке крови показатели моноаминоксидазы, коллагенпептидазы, проколлаген-III-пептида, N-ацетил-b-глюкозаминидазы, причем их уровень увеличивается в зависимости от степени выраженности фиброза.

Диагностика нецирротического фиброза печени представляет большие трудности. Так в клинической картине часто преобладают симптомы поражения не печени, а селезенки, что способствует диагностическим ошибкам. Когда же появляются симптомы портальной гипертензии, в частности, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, то подобное состояние часто рассматривают как проявление цирроза печени. Диагностические трудности обусловлены и тем, что в первые 5-8 лет болезнь может протекать при отсутствиии жалоб больного и без клинических симптомов заболевания. Когда же появляются клинические симптомы, болезнь долго проходит на фоне относительного благополучия даже при периодически наступающих кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода и развития гиперспленизма. После наложения портокавального анастомоза кровотечения из варикозно расширенных вен надолго прекращаются и наступает длительное клиническое улучшение.

Классификация

Выделяют [2] три вида нецирротического фиброза Печени:

1) идиопатическая портальная гипертензия (нецирротический портальный фиброз, синдром Банти), который встречается в трех вариантах
а. внутрипеченочный флебосклероз и фиброз,
b. склероз воротной и селезеночной вен,
с. тромбоз воротной и селезеночной вен;

2) шистоматоз с пресинусоидальной портальной гипертензией;

3) врожденный фиброз печени.

Они практически все имеют одинаковую клиническую картину, хотя патогенез их несколько различен. При диагностике врожденного фиброза печени следует учитывать следующие обстоятельства. Во-первых, у 75% больных клинические симптомы появляются в возрасте 2-14 лет (у 15% — в возрасте 15-25 лет и только у 10% — старше 25 лет). Во-вторых, при изучении морфологического субстрата биоптата печени не отмечается изменений, свойственных циррозу печени. В третьих, нет повышения уровня аминотрансфераз и билирубина и не происходит снижения протромбина сыворотки крови. В четвертых, более чем у трети больных отмечаются те или иные дефекты развития, чаще всего это касается почек. В пятых, заболевание носит наследственный характер и довольно часто уже при сборе анамнеза выявляется наличие фиброза печени у родственников больного.

Склероз воротной и особенно селезеночной вены также сопровождается появлением портальной гипертензии. Однако при этом, в отличие от цирроза печени, на фоне увеличенной селезенки размеры печени и биохимические ее пробы остаются неизмененными. Асцит отсутствует. Состояние больного между эпизодами кровотечений из вен пищевода остается удовлетворительным.

Наиболее часто, как указывают иностранные авторы, встречается фиброз печени, обусловленный шистосомозом (фиброз Симмерса). В нашей стране эта форма фиброза печени встречается редко и носит завозной характер. Однако следует считаться с тем, что шистосомоз распространен и в тех странах, куда часто выезжают граждане нашей страны. Это в первую очередь Египет, Греция, Кипр, Китай, Португалия. Надо отметить, что наиболее ярко и тяжело протекает шистосомоз не у местного населения, а у туристов. Клинические проявления фиброза печени обычно возникают через 6-8 лет после длительно протекающей инвазии. Фиброз при шистосомозе, в отличие от других видов фиброза, сопровождается увеличением печени, которая уплотнена, узловатой консистенции, с характерным выбуханием левой доли. При дифференциальном диагнозе следует учитывать клинические симптомы шистосомоза. Так для кишечного шистосомоза характерно повышение температуры, боли в мышцах и суставах, учащенный стул, слизь и кровь в кале. При мочеполовом шистосомозе отмечаются выраженные дизурические расстройства, моча грязно-красного цвета, симптомы пиелонефрита.

В нашей стране нецирротический фиброз печени (первичный гепатопортальный фиброз), по-видимому, нельзя считать редким заболеванием. Так среди 60 больных циррозом печени, которые находились на лечении за последний год в нашем гастроэнтерологическом отделении, у 3-х больных диагноз был изменен на первичный гепатопортальный склероз. Трудности диагностики данного заболевания можно продемонстрировать на примере следующего наблюдения.

Больная П., 63 лет. В 1960 г в возрасте 24 лет впервые диагностировали цирроз печени. Через 2 года по поводу цитопении (лейкопения, тромбоцитопения) проведена спленэктомия. В возрасте 30 лет выявлено варикозное расширение вен пищевода и желудка. Был подтвержден диагноз цирроза печени. При этом границы печени были неизменены, аминотрансферазы и уровень билирубина в крови были в пределах нормы. В возрасте 42-45 лет четырежды отмечались обильные кровотечения, которые осложнялись острой анемией с хорошим эффектом от заместительной терапии. В возрасте 45 лет произведена операция: трансплевральная резекция абдоминального отдела пищевода и кардиального отдела желудка с наложением эзофагогастроанастомоза. В последующие 12 лет состояние больной было удовлетворительным, несмотря на практически ежедневное употребление алкоголя в больших дозах. В это время ежегодно находилась на лечении в стационаре. Проводилась базисная терапия (карсил, эссенциале, ЛИВ-52, витаминотерапия, салуретики). Биохимические печеночные пробы были не изменены. Маркеры гепатита В и С не выявлялись. От пункционной биопсии печени больная категорически отказывалась, хотя при морфологическом исследовании биоптата печени возможно выявление различных форм фиброза [5]

В возрасте 60 лет вновь возникло выраженное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, которое удалось купировать консервативными методами. Однако в последующем состояние больной стало ухудшаться. В последние 2 года периодически возникали эпизоды выраженной энцефалопатии при сравнительной сохранности функции паренхимы печени, а также эпизоды появления свободной жидкости в брюшной полости. На этом фоне возникло острое массивное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, которое и привело к смертельному исходу. Клинический диагноз. Цирроз печени, мелкоузловой, активная фаза, дистрофическая стадия. Портальная гипертензия — варикоз вен пищевода осложненный кровотечением тяжелой степени. Энцефалопатия смешанного генеза. Спленэктомия в 1962 г. Состояние после резекции кардиального отдела желудка и абдоминальной части пищевода в 1982 г. На аутопсии. Данных за цирроз печени не обнаружено. Структура печени сохранена. Умеренно выражена зернистая дистрофия гепатоцитов. Портальные тракты расширены за счет разрастания волокнистой соединительной ткани с обычной клеточной инфильтрацией. Имеются признаки перипортального фиброза. Выявляется картина образования множественных тромбов во внутрипеченочных и внепеченочных ветвях воротной вены. Внутрипеченочные ветви воротной вены с утолщенными склерозированными стенками. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Расхождение клинического и патологоанатомического диагноза.

Данное наблюдение интересно в нескольких отношениях. Впечатляет длительность течения нецирротического фиброза печени. Если считать за начало заболевания удаление увеличенной селезенки по поводу питопении, то продолжительность болезни составляет более 37 лет. Если расчет вести с возраста 30 лет, когда у больной было выявлено варикозное расширение вен пищевода и желудка, то продолжительность заболевания составляет более 32 лет.

Типичной ошибкой является постановка диагноза цирроза печени у больных с нецирротическим фиброзом. Хотя уже один факт удовлетворительного состояния больной более 30 лет, в течение которых не отмечалось изменений биохимических печеночных проб делали сомнительным диагноз цирроза печени. К тому же показано, что продолжительность жизни больных циррозами печени от момента появления кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка составляет: до 1 года — 80%, до 3-х лет — 40%, до 5-ти лет — 15%. Однако продолжительность жизни ни в одном случае не достигает 10 лет [1].

Возможна и гипердиагностика нецирротического фиброза печени. Чаще всего это происходит при затруднении оттока из селезеночной вены из-за ее сужения или тромбоза. Подобное состояние чаще всего возникает (как и нецирротический фиброз печени) в возрасте 15-30 лет. При этом наряду с большой плотной селезенкой возникают кровотечения, часто обильные, из появившихся варикозных расширений вен пищевода и вен кардиального отдела желудка.

Лечение и исходы

В последние годы большое внимание уделено поиску препаратов, которые способны тормозить образование в печени коллагена или обеспечивать рассасывание уже синтезированного коллагена. Пока же обсуждают возможность применения при фиброзе печени таких уже известных препаратов как кортикостероиды, интерфероны, простагландины, колхицин. Однако в настоящее время фиброз печени трудно поддается лечению. Обычно консервативное лечение направлено на коррекцию отдельных синдромов заболевания. При выраженном гиперспленизме производят спленэктомию с наложением спленоренального анастомоза. С целью остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка осуществляют эндоскопическое склерозирование варикозно расширенных вен или гастротомию с прошиванием этих вен.

Заболевание протекает значительно доброкачественнее, чем цирроз печени [10], причем прогноз во многом зависит от вида фиброза. Наиболее тяжелое течение наблюдается при шистосомозе, наиболее легкое — при врожденном фиброзе печени. Продолжительность жизни у 70% больных составляет более 10 лет и у 35% — более 20 лет.

Хотя следует отметить, что ряд авторов приводят более оптимистические данные.

Патогенез фиброза печени

Фиброз печени характеризуется медленным течением.

Пациентам, находящимся в начальных стадиях фиброза печени назначается рациональное сбалансированное питание. Следует отказаться от алкоголя. Подробнее: Лечебное питание при заболеваниях печени.

При появлении признаков портальной гипертензии и асцита необходимо внести изменения в пищевой рацион. Вследствие увеличения кровенаполнения внутренних органов у пациентов с портальной гипертензией отмечается увеличение сердечного выброса, снижение АД, гиперволемия. Поэтому диета этих больным должна содержать низкие количества натрия.

При асците показана бессолевая диета. Подробнее: Лечебное питание при асците .

    Медикаментозное лечение

      Устранение причины, вызывавшей фиброз

        Лечение хронической вирусной инфекции.

        Наиболее выражен фиброгенез при некрозе гепатоцитов и наличии воспалительной реакции в мезенхимальной ткани, что в первую очередь связано с развитием вирусных поражений печени.

        Однако эрадикация или ингибирование вируса гепатита В или гепатита С могут способствовать обратному развитию фиброза даже у некоторых пациентов с гистологически подтвержденным циррозом.

        Отмена препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

        Гепатотоксическим действием обладают такие препараты, как:, метотрексат , метилдопа ( Допегит ) , амиодарон , галотан , изониазид . Эти медикаменты способны приводить к фульминантной печеночной недостаточности.

        Кроме того, холестатические расстройства вызываются хлорпромазином ( Аминазин ), эритромицином , эстрогенами.

        При приеме аллопуринола и хинидина могут развиваться гранулемы.

        Печёночная пурпура может стать результатом применения оральных контрацептивов, анаболических стероидов, тамоксифена , даназола .

        Оральные контрацептивы также могут приводить к тромбозам печеночных вен, аденомам и, иногда, к гепатоцеллюлярной карциноме.

        Тетрациклин , вальпроат натрия ( Депакин ), салицилаты, пергексилин, фиалуридин способствуют накоплению жира в гепатоцитах.

        Тамоксифен , амиодарон способствует возникновению микровезикулярного стеатоза.

        Устранение алкогольной зависимости.

        Употребление алкоголя — фактор риска прогрессирования фиброза печени.

        Нормализация обменных нарушений.

        Факторами риска быстрого прогрессирования фиброза печения являются: нарушения липидного обмена, ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет. Поэтому необходимо проводить профилактику и лечение этих нарушений обмена веществ.

        Эрадикация паразитарной инвазии.

        Лечение шистосоматоза проводится препаратами сурьмы (антиомалин), амбильхаром.

        Широко применяются спленэктомия и портокавальное шунтирование. После наложения портокавального анастомоза кровотечения из варикозно расширенных вен надолго прекращаются и наступает длительное клиническое улучшение.

        Устранение билиарной обструкции.

        При прогрессировании фиброз может приводить к циррозу в течение 6 месяцев и более. Однако этот переход может произойти и быстрее при наличии билиарной обструкции.

      Уменьшение выраженности воспаления

      С целью уменьшение выраженности воспаления при фиброзах печени могут применяться следующие лекарственные средства:

      • Препараты урсодеоксихолевой кислоты ( Урсофальк , Урсосан )
      • Глюкокортикоиды: гидрокортизон ( Кортеф ), кортикостерон.
      • Интерферонотерапия: препараты рекомбинантного человеческого интерферона альфа — 2 : Интераль, Виферон , Кипферон, Роферон-А, Интрон А, Реальдирон.
      • Ингибиторы АПФ: каптоприл ( Капотен , Каптоприл табл. ), квинаприл ( Аккупро ), лизиноприл ( Диротон , Лизиноприл табл. ), периндоприл ( Престариум А ).
      • Ингибиторы цитохрома Р450 — малотилат.
      • Селективные ингибиторы ЦОГ-2: целекоксиб ( Целебрекс ), рофекоксиб (Виокс), валдекоксиб (Бестра), парекоксиб (Диностат).

      Каждый из указанных препаратов требует индивидуального подхода к режиму дозирования и длительности применения.

    • Ингибирование процесса активации звездчатых клеток печени
      • Рекомбинантный гамма-интерферон.
      • Антиоксиданты ( витамин Е — токоферол), фосфатидилхолин ( лецитин ). Антиоксиданты способны не только ингибировать активацию звездчатых клеток, но и клеток Купфера, уменьшая активность процессов апоптоза в гепатоцитах.
      • Рекомбинантные цитокины — Ронколейкин.
      • Антагонисты рецепторов к эндотелину: бозентан, ситакзентан, амбризентан.

      Каждый из указанных препаратов требует индивидуального подхода к режиму дозирования и длительности применения.

    • Ингибирование эффектов активированных звездчатых клеток (процессов синтеза коллагена и его метаболизма)
      • Препараты, обладающие антипролиферативной активностью.
        • симвастатин ( Зокор , Симвастол ).
        • пентоксифиллин ( Трентал , Агапурин ).
        • пеницилламин ( Купренил ).
        • колхицин ( Колхикум-дисперт ).
        • Глюкокортикоиды: гидрокортизон ( Кортеф ), кортикостерон.

        Каждый из указанных препаратов требует индивидуального подхода к режиму дозирования и длительности применения.

      • Препараты, обладающие антифибротическим действием.
        • Рекомбинантный фактор роста гепатоцитов.
        • Ингибиторы тканевых протеаз: трансамин (Трансамча) и антагозан (Апротинин).
        • Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента АПФ: каптоприл ( Капотен , Каптоприл табл. ), квинаприл ( Аккупро ), лизиноприл ( Диротон , Лизиноприл табл. ), периндоприл ( Престариум А ).

        Каждый из указанных препаратов требует индивидуального подхода к режиму дозирования и длительности применения.

      • Препараты, обладающие антиконтрактильным действием.
        • Антагонисты рецепторов к эндотелину: бозентан, ситакзентан, амбризентан.
        • Донаторы NO: нитропруссид натрия (Нанипрус), нитраты.

        Каждый из указанных препаратов требует индивидуального подхода к режиму дозирования и длительности применения.

    • Улучшение процессов репарации тканей
      • Антагонисты трансформирующего фактора роста-b1.
      • Металлопротеиназы.
      • Релаксин.

      Каждый из указанных препаратов требует индивидуального подхода к режиму дозирования и длительности применения.

    Хирургическое лечение

    При выраженном гиперспленизме производят спленэктомию с наложением спленоренального анастомоза.

    С целью остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка осуществляют эндоскопическое склерозирование варикозно расширенных вен или гастротомию с прошиванием этих вен.

    Прогноз

    Фиброз печени протекает более благоприятно по сравнению с циррозом печени .

    Прогноз зависит от вида фиброза.

    Наиболее тяжелое течение наблюдается при шистосоматозе. Летальность при перипортальном фиброзе, вызванном шистосоматозом, составляет примерно 8,2%.

    При врожденном фиброзе печени прогноз благоприятный. Продолжительность жизни у 70% больных составляет более 10 лет и у 35% — более 20 лет.

    Прогноз при нецирротическом портальном фиброзе печени зависит от степени выраженности патологического процесса, которая, в свою очередь, определяется такими факторами, как: возраст пациента, длительность инфекции, пол, уровень потребления алкоголя, наличие иммунодефицитных состояний (например, ВИЧ-инфекции).

    Степень прогрессирования фиброза за год в возрастной группе 61-70 лет в несколько раз выше по сравнению с более молодыми людьми (в возрасте 24-40 лет). Основными причинами считаются: окислительный стресс, снижение скорости тока крови, нарушение функции митохондрий, снижение иммунитета.

    Прогрессирующий фиброз может приводить к циррозу печени. У ВИЧ-инфицированных мужчин в возрасте старше 40 лет, потребляющих более 50 мг алкоголя в день, цирроз на фоне прогрессирующего фиброза печени развивается в среднем в течение 13 лет. Этот показатель может составить 42 года у ВИЧ-инфицированных женщин того же возраста, не употребляющих алкоголь.

    По сывороточным биохимическим тестам не всегда можно определить стадию фиброза. Уровень сывороточных аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не коррелирует со степенью фиброза, но у пациентов с длительно сохраняющимся нормальным уровнем АлАТ фиброз отсутствует или имеет мягкое течение.

    Факторами риска быстрого прогрессирования фиброза печения также являются: стеатоз, нарушения липидного обмена, ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет.

    Течение фиброза может оставаться стабильным на протяжении многих лет, а у некоторых пациентов — спонтанно регрессировать. В некоторых случаях эрадикация или ингибирование вируса гепатита В или гепатита С ведет к обратному развитию фиброза даже у пациентов с гистологически подтвержденным циррозом. У пациентов с аутоиммунными гепатитами, после успешной терапии преднизолоном, также отмечается обратимость фиброза и цирроза. Фиброз может быть обратимым у пациентов с гемохроматозами при снижении уровня железа в печени. Улучшение состояния отмечено при болезни печени, индуцированной алкоголем, в результате применения кортикостероидов.

    Прогрессирует фиброз печени, как правило, не в линейной зависимости от времени, что затрудняет прогноз. Например, период прогрессирования фиброза от стадии 0 до стадии 2 может быть более длительным, чем от стадии 3 до стадии 4. Прогрессирование фиброза печени ускоряется с возрастом (после 50 лет).

    При оценке степени прогрессирования фиброза наиболее надежными являются результаты повторной биопсии. Повторная биопсия печени проводится повторно через 3-5 лет у нелеченых пациентов.

    Пациентам с высоким риском прогрессирования фиброза (возраст старше 50 лет, употребление алкоголя, высокий уровень АлАТ в сыворотке) рекомендуют чаще проводить биопсию печени (один раз в 2-3 года), в то время как более молодым людям без других факторов риска биопсию проводят реже — каждые 5-6 лет.

    Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее

    *Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

    Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

    Читайте в новом номере

    Фиброз печени – это локальное или диффузное увеличение количества соединительной ткани, внеклеточного матрикса (коллагеновой волокнистой ткани в перисинусоидном пространстве) и основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени. На ранних стадиях фиброза нет клинических проявлений, и лишь при гистологическом исследовании биоптата выявляется чрезмерное накопление соединительной ткани. В дальнейшем фиброз ведет к образованию узлов регенератов, сосудистых анастомозов – формированию цирроза печени [1]. Нецирротический фиброз печени встречается редко и в настоящей работе не рассматривается.

    Процессы фиброза в печени изучались в течение многих лет (табл. 1), но только после открытия роли звездчатых клеток в процессах фиброзирования были получены новые возможности для антифибротической терапии.

    Патогенез фиброза печени
    Синусоидальные клетки – эндотелиальные, клетки Купфера, звездчатые клетки (клетка Ито, стеллатная клетка, ретиноидзапасающая клетка, липоцит), вместе с обращенным в просвет синусоидов участком гепатоцитов образуют функциональную единицу. Кроме клеток, в области синусидов располагается внеклеточный матрикс (ВКМ), видимый только при заболеваниях печени. Все клетки, образующие синусоид, могут участвовать в образовании ВКМ. В норме существует равновесие между факторами фиброгенеза и антифибротическими факторами. Основную роль в фиброзировании играют клетки Ито, вырабатывающие профибротические и антифибротические факторы. К антифибротическим факторам относят матриксные металлопротеазы (ММП), участвующие в разрушении белков ВКМ (коллагеназы, желатиназы, стромолизины). Активность ММП подавляется тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеаз (ТИМП), которые также продуцируются клетками Ито [2–4].
    При повреждении печени выделяются биологически активные вещества, активирующие макрофаги и эндотелий синусоидов, выделяющих IL–1, TNF α , оксид азота, эндотелин, действующих на клетки Ито. Звездчатые клетки при активации вырабатывают тромбоцитактивирующий фактор PDGF и трансформирующий фактор роста TGF β 1. Под действием TGF β 1 клетки Ито начинают активировать сами себя, мигрируют в участки воспаления. Происходит изменение фенотипа клеток Ито – они трансформируются в миофибробласты, продолжающие выработку TGF β 1, и начинают вырабатывать ВКМ. Нарушение равновесия между фибротическими и антифибротическими факторами ведет к увеличению в 3–10 раз компонентов ВКМ, изменению его состава (преобладанию коллагена I и III типа). Пере­распределение матрикса в пространство Диссе, его расширение, капилляризация синусоидов сопровождается нарушением обмена между гепатоцитами и кровью, шунтированием крови из–за развития ложных долек и развитием цирроза печени. В случае прекращения действия медиаторов воспаления клетки Ито вновь начинают продуцировать профибротические вещества и происходит уменьшение компонентов ВКМ в пространстве Диссе. Таким образом, фиброз на ранних стадиях развития – процесс обратимый [2–4].
    Патогенез фиброза печени при хронических вирусных гепатитах связан с индукцией инфицированными гепатоцитами активности воспалительных клеток, что ведет к стимуляции клеток Ито. При алкогольной болезни печени ацетальдегид и свободные радикалы кислорода активируют клетки Ито. Кроме этого, этанол способствует росту грамнегативной микрофлоры в кишечнике, повышению уровня липополисахаридов в портальной крови и активации клеток Купфера, продукцирующих TNF α , действующих на клетки Ито. Патогенез фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени связан с гипергликемией и инсулинорезистентностью, ведущих к повышению уровня свободных жирных кислот и стеатозу печени, а свободные радикалы и провоспалительные цитокины – к апоптозу гепатоцитов и активации воспалительных клеток с прогрессированием фиброза печени. При первичном билиарном циррозе билиарные клетки секретируют фиброгенные медиаторы, активирующие клетки Ито, запускающие фиброгенез [5].

    Обратимость фиброза печени
    Долгое время фиброз печени считался необратимым патологическим состоянием. Однако еще 50 лет назад были описаны случаи обратного развития фиброза после эффективной терапии гемохроматоза и болезни Вильсона–Коновалова, а в последующем неоднократно публиковались данные об обратном развитии фиброза при аутоиммунном гепатите в результате иммуносупрессивной терапии, вторичном билиарном ЦП после хирургической декомпрессии желчевыводящих путей, неалкогольном стеатогепатите при уменьшении массы тела, алкогольном гепатите при абстиненции [6,7].
    Обратимость фиброза наблюдалась при длительном воздержании от приема алкоголя, когда через 4–6 недель было выявлено уменьшение содержания коллагена IV типа, ламинина и гиалуроновой кислоты в стенках синусоидов при биопсии и в сыворотке крови – происходила регрессия процесса «капилляризации синусоидов». Были отмечены также изменения, отражающие функцию клеток Ито – повышение уровня ММП–2 и снижение уровня ее ингибитора ТИММП–2. Через определенные временные интервалы наблюдалось уменьшение количества миофибрилл актина в стенках синусоидов, что свидетельствует о падении активности звездчатых клеток Ито и переключение их от синтеза экстрацеллюлярного матрикса к его деградации [7].
    В то же время только с внедрением в клиническую практику противовирусной терапии концепция фиброза печени, как динамического процесса с возможностью как прогрессирования, так и регресса, была признана научно доказанным фактом.
    Достигнутый прогресс привел к ясному пониманию того, что фиброз печени обратим, и к реалистичным ожиданиям того, что эффективная антифибротическая терапия существенно изменит ведение пациентов с болезнями печени и обеспечит благоприятный прогноз даже при уже развившемся циррозе печени.
    Диагностика фиброза печени
    Золотым стандартом диагностики фиброза печени является проведение биопсии с гистологическим исследованием. Гистологическая оценка проводится по шкалам Desmet (1984) в модификации Серова; шкале JSHAK или METAVIR. В зависимости от локализации и распространенности различают следующие формы фиброза печени: венулярный и перивенулярный (в центре долек и стенках центральных вен – характерен для хронического алкогольного гепатита); перицеллюлярный (вокруг гепатоцитов при хронических вирусных и алкогольных гепатитах); септальный (концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев – при вирусном гепатите); портальный и перипортальный (при вирусном, алкогольном, аутоиммунном гепатитах); перидуктальный фиброз (вокруг желчных канальцев при склерозирующем холангите); смешанный (представлены разные формы фиброза).
    В связи с инвазивностью, с достаточно большой погрешностью гистологического исследования, связанной с «ошибками попадания» иглы при пункционной биопсии печени, различием в интерпретации результатов, для ранней диагностики патологических процессов в настоящее время уделяют большое внимание неинвазивным методам диагностики фиброза. К ним относят биопрогностические лабораторные тесты; эластометрию печени и МР эластографию; УЗИ, КТ, МРТ печени, УЗДГ сосудов печени и селезенки с расчетом индексов фиброза и портальной гипертензии [8].
    Маркеры фиброза разделяют на прямые (биомаркеры), отражающие метаболизм ВКМ, и непрямые, свидетельствующие о печеночной недостаточности. К прямым маркерам относят карбокситерминальный пептид проколлагена I типа, аминотерминальный пептид проколлагена III типа, ТИМП–1, 2, коллаген IV типа, гиалуроновую кислоту, ламинин, ММП–2. Определение этих веществ используется в клинических исследованиях.
    Для клинической практики предложены разные расчетные прогностические индексы для оценки тяжести фиброза печени по непрямым маркерам: APRI, ELF, FIB–4, FibroFast, FibroIndex, FibroMeter, FPI, Forns , GUCI, Hepascore, HALT–C, MDA, PGA, PGAA.
    Для оценки выраженности фиброза печени используют системы Фибро–тест и Акти–тест, рассматривая их в качестве альтернативы биопсии. Фибро–тест включает 5 биохимических показателей: альфа 2–макроглобуллин (активирует клетки Ито), гаптоглобин (отражает стимуляцию клеток печени интерлейкинами), аполипопротеин А1, гамма–глутамилтранспептидаза, общий билирубин. Акти–тест (оценивается вирусная некровоспалительная активность) в дополнение к перечисленным компонентам включает аланиновую аминотрансферазу – АлАТ. ФиброМакс является сочетанием пяти неинвазивных тестов: ФиброТест и АктиТест, Стеато­Тест (диагностируется стеатоз печени), НешТест (диагностируется неалкогольный стеатогепатит), АшТест (диагностируется тяжелый алкогольный стеатогепатит). В ФиброМаксе определяется альфа 2–макроглобуллин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, гамма–глутамилтранспептидаза, общий билирубин, АлАТ, АсАТ, глюкоза, триглицериды, холестерин. По полученным данным, с учетом возраста и пола пациента рассчитывается стадия фиброза и уровень активности гепатита. Лими­тируют использование тестов признаки холестаза, от­рицательно влияющие на диагностическую значимость тестов, и высокая стоимость исследования [8].
    Действие аппарата, основанного на ультразвуковой эластографии печени при пропускании волн (вибрации) через печень и улавливании их датчиком, позволяет оценить степень фиброза в печени на ранних стадиях. Аппарат малоинформативен при ожирении и асците.
    Магнитно–резонансная элластография – прямой метод определения плотности печени, позволяющий определить F0 в сравнении со здоровыми добровольцами, что до сих пор не удавалось продемонстрировать с помощью других методов оценки фиброза.
    В перспективе можно определить наличие и темп прогрессирования фиброза в зависимости от этиологического фактора. Решение этих проблем дает возможность диагностировать ранние стадии фиброза, а следовательно, эффективно лечить.

    Лечение
    Антифибротическая терапия неотрывно связана с этиологическим и патогенетическим лечением хронических гепатитов (табл. 2). В большинстве случаев препараты для устранения этиологического факторов гепатитов являются и антифибротическими средствами. Выявлено антифибротическое действие у противовирусных препаратов, пентоксифиллина, фосфатидилхолина, глюкокортикостероидов, донаторов оксида азота, витамина Е, антагонистов эндотелиновых рецепторов, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, силимарина. Проводится поиск препаратов, тормозящих фиброгенез для применения в ситуациях, когда воздействие на причинный фактор затруднено: антиоксидантов (бетаин, пробукол, N–ацетилцистеин), гепатопротекторов (силимарин, УДХК, S–аденозилметионин, эссенциальные фосфолипиды), снижающие активность фактора некроза опухоли (пентоксифиллин, адипонектин, инфликсимаб).
    Идет поиск препаратов с направленным антифибротическим действием:
    – элиминация повреждающего агента (интерлейкин 10, ингибиторы TNF – противовоспалительный эффект; антиоксиданты – подавление фибротических процессов в ответ на оксидативный стресс);
    – подавление профибротической активности звездчатых клеток (интерфероны, фактор роста гепатоцитов, агонисты PPAR γ );
    – поддержание активной антифибротической активности звездчатых клеток (антагонисты TGF β 1 – уменьшают синтез матрикса и усиливают его распад; антагонисты PDGF, оксид азота, ингибиторы АПФ – подавляют пролиферацию клеток Ито);
    – влияние на секрецию коллагенов звездчатыми клетками печени (ингибиторы АПФ, ингибиторы полигидроксилаз, интерферон γ – уменьшают фиброз; антагонисты эндотелиновых рецепторов – уменьшают фиброз и портальную гипертензию);
    – действие на апоптоз клеток Ито (гилотоксин, NGF – фактор роста нейронов – стимулируют апоптоз);
    – усиление распада коллагенового матрикса (металлопротеиназы, антагонисты тканевого ингибитора ММП; антагонисты TGF β 1 — снижают активность TИМП и повышают активность ММП; релаксин — снижает активность ТИМП и повышают активность ММП) [9].
    Перспективным представляется использование с антифибротической целью лекарственного препарата силимарин (Легалон). Силимарин – официальное на­именование группы из четырех изомеров флавонолигнана (силибинин, изосилибинин, силикристин и силидианин), выделенных из экстрактов плодов расторопши пятнистой (Cardui mariae fructus) и входящих в состав Легалона 70 и 140 (доза силимарина).
    При проведении клинических исследований было выявлено, что наряду с противовоспалительным, антиоксидантным, антитоксическим, гиполипидемическим и антиканцерогенным действием силимарин обладает выраженным антифибротическим эффектом. Это связано с влиянием на трансформирующий фактор роста β и экспрессию генов в клетках Ито, а также с повышением клиренса свободных радикалов и непосредственным подавлением синтеза коллагена [10].
    Связь фармакодинамики силимарина/силибинина с клиническим действием Легалона® приведена в таблице 3. Указанные механизмы действия определяют терапевтическое значение Легалона® при диффузных заболеваниях печени. В многочисленных исследованиях показана высокая эффективность Легалона® при длительном его применении в подавлении воспалительно–некротической реакции в печени, торможении развитие фиброза и снижении риска злокачественной трансформации гепатоцитов при циррозах печени [9–12].
    На модели алкогольного фиброза печени у обезьян при морфологическом исследовании печени и изучении сывороточных маркеров фиброза было выявлено, что у животных, получавших силимарин, значительно меньше прогрессировал фиброз и реже развивался цирроз печени [10].
    Действие Легалона при фиброзе печени было изучено у 792 пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе циррозом. В качестве маркера фиброгенеза был выбран показатель Р–III–NP. Период наблюдения в среднем составил 107 дней. При исходно повышенном уровне Р–III–NP через 3 месяца лечения Легалоном уровень Р–III–NP снизился до нормального [11].
    Результаты 5 международных плацебо–контролируемых исследований (участвовало 600 пациентов) показали, что 4–летняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом печени на фоне приема Легалона оказалась статистически значимо выше по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. При анализе подгрупп выявлено, что лечение Лега­лоном было эффективным при алкогольном циррозе независимо от его тяжести и стадии цирроза, а в подгруппе с циррозом стадии А по Чайд–Пью независимо от его этиологии. В подгруппе пациентов с алкогольным циррозом на фоне вирусного гепатита за время наблюдения не было зафиксировано ни одного смертельного исхода, в то время как в группе плацебо – 4 смерти от декомпенсации цирроза [12].
    Фиброз в настоящее время называют краеугольным камнем хронической патологии печени. Именно он обусловливает формирование цирроза печени, поэтому ранняя диагностика и лечение фиброза чрезвычайно актуальны в настоящее время и являются задачей будущих научных исследований.

    Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее

    Фиброз печени — это локальное или диффузное увеличение количества соединительной ткани, внеклеточного матрикса (коллагеновой волокнистой ткани в перисинусоидном пространстве) и основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени. На ранних стадиях фиброза нет клинических проявлений, и лишь при гистологическом исследовании биоптата выявляется чрезмерное накопление соединительной ткани. В дальнейшем фиброз ведет к образованию узлов регенератов, сосудистых анастомозов — формированию цирроза печени [1]. Нецирротический фиброз печени встречается редко и в настоящей работе не рассматривается.

    Процессы фиброза в печени изучались в течение многих лет, но только после открытия роли звездчатых клеток в процессах фиброзирования были получены новые возможности для антифибротической терапии.

    Патогенез фиброза печени

    Синусоидальные клетки — эндотелиальные, клетки Купфера, звездчатые клетки (клетка Ито, стеллатная клетка, ретиноидзапасающая клетка, липоцит), вместе с обращенным в просвет синусоидов участком гепатоцитов образуют функциональную единицу. Кроме клеток, в области синусидов располагается внеклеточный матрикс (ВКМ), видимый только при заболеваниях печени. Все клетки, образующие синусоид, могут участвовать в образовании ВКМ. В норме существует равновесие между факторами фиброгенеза и антифибротическими факторами. Основную роль в фиброзировании играют клетки Ито, вырабатывающие профибротические и антифибротические факторы. К антифибротическим факторам относят матриксные металлопротеазы (ММП), участвующие в разрушении белков ВКМ (коллагеназы, желатиназы, стромолизины). Активность ММП подавляется тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеаз (ТИМП), которые также продуцируются клетками Ито [2-4].

    При повреждении печени выделяются биологически активные вещества, активирующие макрофаги и эндотелий синусоидов, выделяющих IL-1, TNFα, оксид азота, эндотелин, действующих на клетки Ито. Звездчатые клетки при активации вырабатывают тромбоцитактивирующий фактор PDGF и трансформирующий фактор роста TGFβ1. Под действием TGFβ1 клетки Ито начинают активировать сами себя, мигрируют в участки воспаления. Происходит изменение фенотипа клеток Ито — они трансформируются в миофибробласты, продолжающие выработку TGFβ1, и начинают вырабатывать ВКМ. Нарушение равновесия между фибротическими и антифибротическими факторами ведет к увеличению в 3-10 раз компонентов ВКМ, изменению его состава (преобладанию коллагена I и III типа). Перераспределение матрикса в пространство Диссе, его расширение, капилляризация синусоидов сопровождается нарушением обмена между гепатоцитами и кровью, шунтированием крови из-за развития ложных долек и развитием цирроза печени. В случае прекращения действия медиаторов воспаления клетки Ито вновь начинают продуцировать профибротические вещества и происходит уменьшение компонентов ВКМ в пространстве Диссе. Таким образом, фиброз на ранних стадиях развития — процесс обратимый [2-4].

    Патогенез фиброза печени при хронических вирусных гепатитах связан с индукцией инфицированными гепатоцитами активности воспалительных клеток, что ведет к стимуляции клеток Ито. При алкогольной болезни печени ацетальдегид и свободные радикалы кислорода активируют клетки Ито. Кроме этого, этанол способствует росту грамнегативной микрофлоры в кишечнике, повышению уровня липополисахаридов в портальной крови и активации клеток Купфера, продукцирующих TNFα, действующих на клетки Ито. Патогенез фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени связан с гипергликемией и инсулинорезистентностью, ведущих к повышению уровня свободных жирных кислот и стеатозу печени, а свободные радикалы и провоспалительные цитокины — к апоптозу гепатоцитов и активации воспалительных клеток с прогрессированием фиброза печени. При первичном билиарном циррозе билиарные клетки секретируют фиброгенные медиаторы, активирующие клетки Ито, запускающие фиброгенез [5].

    Обратимость фиброза печени

    Долгое время фиброз печени считался необратимым патологическим состоянием. Однако еще 50 лет назад были описаны случаи обратного развития фиброза после эффективной терапии гемохроматоза и болезни Вильсона-Коновалова, а в последующем неоднократно публиковались данные об обратном развитии фиброза при аутоиммунном гепатите в результате иммуносупрессивной терапии, вторичном билиарном ЦП после хирургической декомпрессии желчевыводящих путей, неалкогольном стеатогепатите при уменьшении массы тела, алкогольном гепатите при абстиненции [6,7].

    Обратимость фиброза наблюдалась при длительном воздержании от приема алкоголя, когда через 4-6 недель было выявлено уменьшение содержания коллагена IV типа, ламинина и гиалуроновой кислоты в стенках синусоидов при биопсии и в сыворотке крови — происходила регрессия процесса «капилляризации синусоидов». Были отмечены также изменения, отражающие функцию клеток Ито — повышение уровня ММП-2 и снижение уровня ее ингибитора ТИММП-2. Через определенные временные интервалы наблюдалось уменьшение количества миофибрилл актина в стенках синусоидов, что свидетельствует о падении активности звездчатых клеток Ито и переключение их от синтеза экстрацеллюлярного матрикса к его деградации [7].

    В то же время только с внедрением в клиническую практику противовирусной терапии концепция фиброза печени, как динамического процесса с возможностью как прогрессирования, так и регресса, была признана научно доказанным фактом.

    Достигнутый прогресс привел к ясному пониманию того, что фиброз печени обратим, и к реалистичным ожиданиям того, что эффективная антифибротическая терапия существенно изменит ведение пациентов с болезнями печени и обеспечит благоприятный прогноз даже при уже развившемся циррозе печени.

    Диагностика фиброза печени

    Золотым стандартом диагностики фиброза печени является проведение биопсии с гистологическим исследованием. Гистологическая оценка проводится по шкалам Desmet (1984) в модификации Серова; шкале JSHAK или METAVIR. В зависимости от локализации и распространенности различают следующие формы фиброза печени: венулярный и перивенулярный (в центре долек и стенках центральных вен — характерен для хронического алкогольного гепатита); перицеллюлярный (вокруг гепатоцитов при хронических вирусных и алкогольных гепатитах); септальный (концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев — при вирусном гепатите); портальный и перипортальный (при вирусном, алкогольном, аутоиммунном гепатитах); перидуктальный фиброз (вокруг желчных канальцев при склерозирующем холангите); смешанный (представлены разные формы фиброза).

    В связи с инвазивностью, с достаточно большой погрешностью гистологического исследования, связанной с «ошибками попадания» иглы при пункционной биопсии печени, различием в интерпретации результатов, для ранней диагностики патологических процессов в настоящее время уделяют большое внимание неинвазивным методам диагностики фиброза. К ним относят биопрогностические лабораторные тесты; эластометрию печени и МР эластографию; УЗИ, КТ, МРТ печени, УЗДГ сосудов печени и селезенки с расчетом индексов фиброза и портальной гипертензии [8].

    Маркеры фиброза разделяют на прямые (биомаркеры), отражающие метаболизм ВКМ, и непрямые, свидетельствующие о печеночной недостаточности. К прямым маркерам относят карбокситерминальный пептид проколлагена I типа, аминотерминальный пептид проколлагена III типа, ТИМП-1, 2, коллаген IV типа, гиалуроновую кислоту, ламинин, ММП-2. Определение этих веществ используется в клинических исследованиях.

    Для клинической практики предложены разные расчетные прогностические индексы для оценки тяжести фиброза печени по непрямым маркерам: APRI, ELF, FIB-4, FipoFast, FipoIndex, FipoMeter, FPI, Forns , GUCI, Hepascore, HALT-C, MDA, PGA, PGAA.

    Для оценки выраженности фиброза печени используют системы Фибро-тест и Акти-тест, рассматривая их в качестве альтернативы биопсии. Фибро-тест включает 5 биохимических показателей: альфа 2-макроглобуллин (активирует клетки Ито), гаптоглобин (отражает стимуляцию клеток печени интерлейкинами), аполипопротеин А1, гамма-глутамилтранспептидаза, общий билирубин. Акти-тест (оценивается вирусная некровоспалительная активность) в дополнение к перечисленным компонентам включает аланиновую аминотрансферазу — АлАТ. ФиброМакс является сочетанием пяти неинвазивных тестов: ФиброТест и АктиТест, СтеатоТест (диагностируется стеатоз печени), НешТест (диагностируется неалкогольный стеатогепатит), АшТест (диагностируется тяжелый алкогольный стеатогепатит). В ФиброМаксе определяется альфа 2-макроглобуллин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, гамма-глутамилтранспептидаза, общий билирубин, АлАТ, АсАТ, глюкоза, триглицериды, холестерин. По полученным данным, с учетом возраста и пола пациента рассчитывается стадия фиброза и уровень активности гепатита. Лимитируют использование тестов признаки холестаза, отрицательно влияющие на диагностическую значимость тестов, и высокая стоимость исследования [8].

    Действие аппарата, основанного на ультразвуковой эластографии печени при пропускании волн (вибрации) через печень и улавливании их датчиком, позволяет оценить степень фиброза в печени на ранних стадиях. Аппарат малоинформативен при ожирении и асците.

    Магнитно-резонансная элластография — прямой метод определения плотности печени, позволяющий определить F0 в сравнении со здоровыми добровольцами, что до сих пор не удавалось продемонстрировать с помощью других методов оценки фиброза.

    В перспективе можно определить наличие и темп прогрессирования фиброза в зависимости от этиологического фактора. Решение этих проблем дает возможность диагностировать ранние стадии фиброза, а следовательно, эффективно лечить.

    Антифибротическая терапия неотрывно связана с этиологическим и патогенетическим лечением хронических гепатитов. В большинстве случаев препараты для устранения этиологического факторов гепатитов являются и антифибротическими средствами. Выявлено антифибротическое действие у противовирусных препаратов, пентоксифиллина, фосфатидилхолина, глюкокортикостероидов, донаторов оксида азота, витамина Е, антагонистов эндотелиновых рецепторов, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, силимарина. Проводится поиск препаратов, тормозящих фиброгенез для применения в ситуациях, когда воздействие на причинный фактор затруднено: антиоксидантов (бетаин, пробукол, N-ацетилцистеин), гепатопротекторов (силимарин, УДХК, S-аденозилметионин, эссенциальные фосфолипиды), снижающие активность фактора некроза опухоли (пентоксифиллин, адипонектин, инфликсимаб).

    Идет поиск препаратов с направленным антифибротическим действием:


    Перспективным представляется использование с антифибротической целью лекарственного препарата силимарин (Легалон). Силимарин — официальное наименование группы из четырех изомеров флавонолигнана (силибинин, изосилибинин, силикристин и силидианин), выделенных из экстрактов плодов расторопши пятнистой (Cardui mariae fructus) и входящих в состав Легалона 70 и 140 (доза силимарина).

    При проведении клинических исследований было выявлено, что наряду с противовоспалительным, антиоксидантным, антитоксическим, гиполипидемическим и антиканцерогенным действием силимарин обладает выраженным антифибротическим эффектом. Это связано с влиянием на трансформирующий фактор роста β и экспрессию генов в клетках Ито, а также с повышением клиренса свободных радикалов и непосредственным подавлением синтеза коллагена [10].

    Связь фармакодинамики силимарина/силибинина с клиническим действием Легалона® приведена в таблице 3. Указанные механизмы действия определяют терапевтическое значение Легалона® при диффузных заболеваниях печени. В многочисленных исследованиях показана высокая эффективность Легалона® при длительном его применении в подавлении воспалительно-некротической реакции в печени, торможении развитие фиброза и снижении риска злокачественной трансформации гепатоцитов при циррозах печени [9-12].

    На модели алкогольного фиброза печени у обезьян при морфологическом исследовании печени и изучении сывороточных маркеров фиброза было выявлено, что у животных, получавших силимарин, значительно меньше прогрессировал фиброз и реже развивался цирроз печени [10].

    Действие Легалона при фиброзе печени было изучено у 792 пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе циррозом. В качестве маркера фиброгенеза был выбран показатель Р-III-NP. Период наблюдения в среднем составил 107 дней. При исходно повышенном уровне Р-III-NP через 3 месяца лечения Легалоном уровень Р-III-NP снизился до нормального [11].

    Результаты 5 международных плацебо-контролируемых исследований (участвовало 600 пациентов) показали, что 4-летняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом печени на фоне приема Легалона оказалась статистически значимо выше по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. При анализе подгрупп выявлено, что лечение Легалоном было эффективным при алкогольном циррозе независимо от его тяжести и стадии цирроза, а в подгруппе с циррозом стадии А по Чайд-Пью независимо от его этиологии. В подгруппе пациентов с алкогольным циррозом на фоне вирусного гепатита за время наблюдения не было зафиксировано ни одного смертельного исхода, в то время как в группе плацебо — 4 смерти от декомпенсации цирроза [12].

    Фиброз в настоящее время называют краеугольным камнем хронической патологии печени. Именно он обусловливает формирование цирроза печени, поэтому ранняя диагностика и лечение фиброза чрезвычайно актуальны в настоящее время и являются задачей будущих научных исследований.

    Маркеры фиброза печени – ELF-тест (Enhanced Liver Fibrosis)

    Опубликовано 29 ноября 2013 пользователем balas

    Существующий риск ошибок при интерпретации биопсии печени обусловил необходимость поиска альтернативных методов оценки тяжести фиброза печени. Особый интерес в этом плане представляют маркеры, присутствующие в сыворотке крови, благодаря возможности стандартизации и автоматизации их определения. Тест ELF™ – обычный анализ крови по определению биологических маркеров, позволяющий точно диагностировать серьезные заболевания печени.

    Фиброз печени

    Фиброз печени – это процесс образования соединительной ткани в печени вследствие ее повреждения. Аналогично процессу заживления повреждений кожи печень восстанавливается за счет депонирования коллагена и других компонентов матрикса, а также ремоделирования ткани. С течением времени этот процесс может привести к циррозу, при котором нарушаются функции печени, возникает портальная гипертензия, печеночная недостаточность и рак печени. С развитием цирроза, который следует рассматривать как предраковое состояние, риск рака печени резко возрастает. В настоящее время цирроз и рак печени входят в первую десятку причин смерти во всем мире, а во многих развитых странах патология печени является одной из пяти главных причин смерти пациентов среднего возраста.

    Патогенез фиброза печени

    Фибротический неоматрикс в печени образуется в звездчатых клетках (клетках Ито). В нормальной печени резидентная популяция этих клеток существует в покоящемся состоянии и является основным депо витамина А в организме. При активации звездчатые клетки трансформируются в миофибробласты, способные секретировать коллаген. Далее происходит изменение этой фиброзной ткани за счет расщепления матрикса матричными металлопротеиназами (MMP). Расщепление матрикса, в свою очередь, регулируется ингибированием MMP тканевыми ингибиторами ММР (TIMP), среди которых особую роль играет TIMP-1. Фиброз печени, ранее считавшийся исключительно скоплением рубцовой ткани, сейчас признается динамическим процессом, который может прогрессировать или регрессировать в считанные месяцы.

    Причины возникновения фиброза печени

    Фиброз печени может быть вызван любой хронической болезнью печени (ХБП). Многие годы основными причинами ХБП являлись хронический вирусный гепатит В (ХГВ) и алкогольная болезнь печени (АБП). Наряду со снижением уровня алкоголизма и АБП в большинстве стран, в ряде государств Северной Европы наблюдается угрожающий рост АБП вследствие злоупотребления алкоголем среди молодежи. В последние несколько десятилетий появились две другие болезни, значительно увеличивающие бремя ХБП. Установлено, что на распространенность ХБП сильно повлияли хронический гепатит C (ХГC) и стеатогепатит (НАСГ).

    Вирус гепатита C (HCV) передается через кровь и препараты крови при небезопасных инъекциях и терапии инфицированными препаратами крови. Согласно оценкам, примерно 200 млн чел. во всем мире заражены HCV.

    Вследствие резкого увеличения уровней ожирения в развитых странах мира, НАСГ признан одной из главных причин возникновения выраженного фиброза. По всей видимости, выраженный фиброз развивается лишь у небольшого процента пациентов с НАСГ (возможно, 20%), однако из-за большой численно сти лиц с избыточным весом это заболевание может обусловить эпидемический характер фиброза печени.​

    Биопсия печени

    Традиционно абдоминальная пункционная биопсия печени считается стандартной методикой выявления и оценки фиброза печени. Во время этой процедуры вводится полая игла в печень для забора 1/50 000-й органа для последующего гистологического анализа. В силу малого размера образца и неоднородности распространения патологических тканей печени этот метод отличается значительной погрешностью исследования. При этом процедура может быть болезненной (почти в 30% случаев) и опасной (возможно возникновение кровотечений в одном на 1 тыс. случаев и даже смерть – в одном на 10 тыс. случаев). Гистологический анализ биоптата требует времени и может по-разному трактоваться разными исследователями.

    Недостатки методики биопсии печени:

    • болезненность;
    • ошибка взятия образца (25–35%);
    • единичное исследование для оценки развивающегося биологического процесса;
    • дорогостоящая и трудоемкая процедура, требующая посещения больницы и привлечения специалиста высокой квалификации;
    • вариабельность результатов.

    Кроме того, повторный забор образца ткани печени в целях исследования считается неприемлемым и поэтому не может использоваться для определения течения болезни или эффекта терапии, направленной на сам фиброзный процесс или на первопричину ХБП, например антивирусного лечения. Столь многие проблемы в получении и интерпретации биоптатов печени обусловили необходимость поиска альтернативных методов оценки тяжести фиброза печени. Особый интерес в этом плане представляют маркеры, присутствующие в сыворотке крови, благодаря возможности стандартизации и автоматизации их определения.

    Маркеры фиброза печени

    Маркеры фиброза, определяемые в сыворотке крови, можно разде лить на прямые и непрямые. Прямые маркеры представляют собой фрагменты компонентов печеночного матрикса, вырабатываемых звездчатыми клетками печени в ходе фиброгенеза, и молекул, уча ствующих в регулировании прогресса и регресса фиброза. К их числу относятся гиалуроновая кислота (HA), коллагены IV и VI, N-концевые фрагменты проколлагена III (P3NP), а также MMP и TIMP-1.

    Непрямые маркеры фиброза включают в себя молекулы, выделяющиеся в кровь при воспалении печени (например, аминотрансферазы АлАТ и АсАТ), молекулы, синтезируемые, регулируемые или выделяемые печенью (например, факторы свертывания крови, холестерин и билирубин), и процессы, нарушающиеся при ухудшении функции печени, такие как резистентность к инсулину.

    Маркеры ELF

    В 1997 г. группа европейских исследователей, собранная профессором Майклом Артуром (Michael Arthur), приступила к работе над проектом (руководитель – профессор Уильямом Розенбергом (William Rosenberg) при финансовой поддержке компании Bayer Healthcare) по определению сывороточных маркеров фиброза печени. Итогом данной программы исследований, длившейся непрерывно в течение почти десяти лет, стало определение панели прямых маркеров, которая была валидирована, получила маркировку CE и реализуется в Европе компанией iQur Limited (Великобритания) (тест Enhanced Liver Fibrosis, или ELF™).

    В первоначальном Европейском про екте изучения фиброза печени приняли участие свыше 1 тыс. пациентов в 13 центрах по всей Европе, прошедших обследование с биопсией печени. У участников был обнаружен широкий спектр ХБП, более 40% участников страдали ХГС или ХГВ. У всех пациентов были взяты образцы сыворотки крови натощак одновременно с биопсией. Эти образцы были направлены в лабораторию для определения прямых и непрямых маркеров. Для каждого из прямых маркеров был разработан сэндвич-метод иммуноферментного анализа. Было установлено, что сочетание HA, P3NP и TIMP-1, объединенных в алгоритм, первоначально учитывавший возраст, можно использовать для определения тяжести фиброза печени с высокой точностью. Впоследствии группа установила возможность исключения возраста из алгоритма для разработки теста ELF™.

    После первоначального исследования во многих странах были проведены валидационные исследования в независимых популяциях в целях дальнейшей оценки эффективности маркеров. Все исследования у пациентов с ХГС, НАСГ и первичным билиарным циррозом (ПБЦ) подтвердили, что маркеры точно отражают тяжесть фиброза, установленную при биопсии печени.

    Также были проведены исследования маркеров для прогнозирования долгосрочных клинических исходов развития ХБП, включая развитие портальной гипертензии, декомпенсацию ХБП, развитие печеночно-клеточного рака, пересадку печени и смерть от болезней печени, а также смертность по любым причинам. Даже незаконченный промежуточный анализ семилетнего последующего наблюдения за 500 пациентами показал, что в прогнозировании клинического исхода маркеры ELF как минимум не уступают результатам гистологического исследования печени. Аналогичная работа проведена с группой пациентов с ПБЦ.

    Преимущества комплексного определения маркеров

    Анализ литературы неизменно показывает, что отдельные маркеры фиброза могут выявлять цирроз с определенной точностью. Большой потенциал маркеров ELF особо проявляется в скрининге и ведении пациентов с ХБП.

    Возможность выявления пациентов с легкой или умеренной формой фиброза (как правило, протекающей бессимптомно) имеет большое значение. Это позволяет внести изменения в образ жизни или курс лечения, прежде чем повреждение печени примет необратимый характер. Несмотря на хорошую эффективность использования многих непрямых маркеров, большинство из них дает ненадежные результаты при обследовании пациентов, проходящих лечение от вирусного гепатита, при котором меняется активность трансаминаз, или при возможном повышении уровня билирубина (например, при приеме рибавирина) или холестаза.

    Применение в клинической практике

    В ряде стран тест ELF уже внедрен в клиническую практику, и его влияние на качество диагностики пациентов оценено по достоинству. Возможность использования обычного анализа крови для точного выявления пациентов с серьезным заболеванием печени оказывает большую помощь в постановке диагноза и соответствующем назначении терапевтических мер.

    Тест ELF не заменяет биопсию печени при детальной оценке воспалительных и структурных патологических изменений. Тем не менее он может применяться для определения приоритетности обследования пациентов, тяжести фиброза у пациентов, которые не желают или не могут пройти биопсию, а также в дополнение к биопсии, минимизируя погрешности гистологического исследования.

    После постановки диагноза ХБП большинство пациентов проходят определенный курс лечения с долгосрочным последующим наблюдением. Для подавляющего большинства пациентов дальнейшая повторная биопсия недопустима, но дополнительное знание о тяжести фиброза, его прогрессе или регрессе имеет особую ценность как для пациента, так и для врача. Тест ELF позволит получать эти сведения путем простого анализа крови, который можно повторять через короткие промежутки времени.

    Перспективы развития

    Новые направления исследований, например метабономика, протеомика и транскриптомика, в ходе которых устанавливается связь отдельных молекул с патологическими процессами, могут открыть новые маркеры, дополняющие или усовершенствующие существующие панели. Диагностическая визуализация печени с использованием самых разных методов, включая ультразвуковое исследование, эластографию и магнитно-резонансную томографию, развивается параллельно с неинвазивным анализом маркеров. Объединение этих взаимодополняющих методик еще больше расширит возможности диагностики, доступные клиницистам, однако определение оптимального сочетания методик и их пригодности для диагностики конкретных ХБП будет нелегкой задачей.

    Открытие маркеров ELF знаменует собой начало новой эры раннего выявления болезней печени и эффективного мониторинга ХБП для оценки влияния терапевтического воз действия и течения болезни.

    Маркеры фиброза печени – ELF-тест (Enhanced Liver Fibrosis)

    Опубликовано 29 ноября 2013 пользователем balas

    Существующий риск ошибок при интерпретации биопсии печени обусловил необходимость поиска альтернативных методов оценки тяжести фиброза печени. Особый интерес в этом плане представляют маркеры, присутствующие в сыворотке крови, благодаря возможности стандартизации и автоматизации их определения. Тест ELF™ – обычный анализ крови по определению биологических маркеров, позволяющий точно диагностировать серьезные заболевания печени.

    Фиброз печени

    Фиброз печени – это процесс образования соединительной ткани в печени вследствие ее повреждения. Аналогично процессу заживления повреждений кожи печень восстанавливается за счет депонирования коллагена и других компонентов матрикса, а также ремоделирования ткани. С течением времени этот процесс может привести к циррозу, при котором нарушаются функции печени, возникает портальная гипертензия, печеночная недостаточность и рак печени. С развитием цирроза, который следует рассматривать как предраковое состояние, риск рака печени резко возрастает. В настоящее время цирроз и рак печени входят в первую десятку причин смерти во всем мире, а во многих развитых странах патология печени является одной из пяти главных причин смерти пациентов среднего возраста.

    Патогенез фиброза печени

    Фибротический неоматрикс в печени образуется в звездчатых клетках (клетках Ито). В нормальной печени резидентная популяция этих клеток существует в покоящемся состоянии и является основным депо витамина А в организме. При активации звездчатые клетки трансформируются в миофибробласты, способные секретировать коллаген. Далее происходит изменение этой фиброзной ткани за счет расщепления матрикса матричными металлопротеиназами (MMP). Расщепление матрикса, в свою очередь, регулируется ингибированием MMP тканевыми ингибиторами ММР (TIMP), среди которых особую роль играет TIMP-1. Фиброз печени, ранее считавшийся исключительно скоплением рубцовой ткани, сейчас признается динамическим процессом, который может прогрессировать или регрессировать в считанные месяцы.

    Причины возникновения фиброза печени

    Фиброз печени может быть вызван любой хронической болезнью печени (ХБП). Многие годы основными причинами ХБП являлись хронический вирусный гепатит В (ХГВ) и алкогольная болезнь печени (АБП). Наряду со снижением уровня алкоголизма и АБП в большинстве стран, в ряде государств Северной Европы наблюдается угрожающий рост АБП вследствие злоупотребления алкоголем среди молодежи. В последние несколько десятилетий появились две другие болезни, значительно увеличивающие бремя ХБП. Установлено, что на распространенность ХБП сильно повлияли хронический гепатит C (ХГC) и стеатогепатит (НАСГ).

    Вирус гепатита C (HCV) передается через кровь и препараты крови при небезопасных инъекциях и терапии инфицированными препаратами крови. Согласно оценкам, примерно 200 млн чел. во всем мире заражены HCV.

    Вследствие резкого увеличения уровней ожирения в развитых странах мира, НАСГ признан одной из главных причин возникновения выраженного фиброза. По всей видимости, выраженный фиброз развивается лишь у небольшого процента пациентов с НАСГ (возможно, 20%), однако из-за большой численно сти лиц с избыточным весом это заболевание может обусловить эпидемический характер фиброза печени.​

    Биопсия печени

    Традиционно абдоминальная пункционная биопсия печени считается стандартной методикой выявления и оценки фиброза печени. Во время этой процедуры вводится полая игла в печень для забора 1/50 000-й органа для последующего гистологического анализа. В силу малого размера образца и неоднородности распространения патологических тканей печени этот метод отличается значительной погрешностью исследования. При этом процедура может быть болезненной (почти в 30% случаев) и опасной (возможно возникновение кровотечений в одном на 1 тыс. случаев и даже смерть – в одном на 10 тыс. случаев). Гистологический анализ биоптата требует времени и может по-разному трактоваться разными исследователями.

    Недостатки методики биопсии печени:

    • болезненность;
    • ошибка взятия образца (25–35%);
    • единичное исследование для оценки развивающегося биологического процесса;
    • дорогостоящая и трудоемкая процедура, требующая посещения больницы и привлечения специалиста высокой квалификации;
    • вариабельность результатов.

    Кроме того, повторный забор образца ткани печени в целях исследования считается неприемлемым и поэтому не может использоваться для определения течения болезни или эффекта терапии, направленной на сам фиброзный процесс или на первопричину ХБП, например антивирусного лечения. Столь многие проблемы в получении и интерпретации биоптатов печени обусловили необходимость поиска альтернативных методов оценки тяжести фиброза печени. Особый интерес в этом плане представляют маркеры, присутствующие в сыворотке крови, благодаря возможности стандартизации и автоматизации их определения.

    Маркеры фиброза печени

    Маркеры фиброза, определяемые в сыворотке крови, можно разде лить на прямые и непрямые. Прямые маркеры представляют собой фрагменты компонентов печеночного матрикса, вырабатываемых звездчатыми клетками печени в ходе фиброгенеза, и молекул, уча ствующих в регулировании прогресса и регресса фиброза. К их числу относятся гиалуроновая кислота (HA), коллагены IV и VI, N-концевые фрагменты проколлагена III (P3NP), а также MMP и TIMP-1.

    Непрямые маркеры фиброза включают в себя молекулы, выделяющиеся в кровь при воспалении печени (например, аминотрансферазы АлАТ и АсАТ), молекулы, синтезируемые, регулируемые или выделяемые печенью (например, факторы свертывания крови, холестерин и билирубин), и процессы, нарушающиеся при ухудшении функции печени, такие как резистентность к инсулину.

    Маркеры ELF

    В 1997 г. группа европейских исследователей, собранная профессором Майклом Артуром (Michael Arthur), приступила к работе над проектом (руководитель – профессор Уильямом Розенбергом (William Rosenberg) при финансовой поддержке компании Bayer Healthcare) по определению сывороточных маркеров фиброза печени. Итогом данной программы исследований, длившейся непрерывно в течение почти десяти лет, стало определение панели прямых маркеров, которая была валидирована, получила маркировку CE и реализуется в Европе компанией iQur Limited (Великобритания) (тест Enhanced Liver Fibrosis, или ELF™).

    В первоначальном Европейском про екте изучения фиброза печени приняли участие свыше 1 тыс. пациентов в 13 центрах по всей Европе, прошедших обследование с биопсией печени. У участников был обнаружен широкий спектр ХБП, более 40% участников страдали ХГС или ХГВ. У всех пациентов были взяты образцы сыворотки крови натощак одновременно с биопсией. Эти образцы были направлены в лабораторию для определения прямых и непрямых маркеров. Для каждого из прямых маркеров был разработан сэндвич-метод иммуноферментного анализа. Было установлено, что сочетание HA, P3NP и TIMP-1, объединенных в алгоритм, первоначально учитывавший возраст, можно использовать для определения тяжести фиброза печени с высокой точностью. Впоследствии группа установила возможность исключения возраста из алгоритма для разработки теста ELF™.

    После первоначального исследования во многих странах были проведены валидационные исследования в независимых популяциях в целях дальнейшей оценки эффективности маркеров. Все исследования у пациентов с ХГС, НАСГ и первичным билиарным циррозом (ПБЦ) подтвердили, что маркеры точно отражают тяжесть фиброза, установленную при биопсии печени.

    Также были проведены исследования маркеров для прогнозирования долгосрочных клинических исходов развития ХБП, включая развитие портальной гипертензии, декомпенсацию ХБП, развитие печеночно-клеточного рака, пересадку печени и смерть от болезней печени, а также смертность по любым причинам. Даже незаконченный промежуточный анализ семилетнего последующего наблюдения за 500 пациентами показал, что в прогнозировании клинического исхода маркеры ELF как минимум не уступают результатам гистологического исследования печени. Аналогичная работа проведена с группой пациентов с ПБЦ.

    Преимущества комплексного определения маркеров

    Анализ литературы неизменно показывает, что отдельные маркеры фиброза могут выявлять цирроз с определенной точностью. Большой потенциал маркеров ELF особо проявляется в скрининге и ведении пациентов с ХБП.

    Возможность выявления пациентов с легкой или умеренной формой фиброза (как правило, протекающей бессимптомно) имеет большое значение. Это позволяет внести изменения в образ жизни или курс лечения, прежде чем повреждение печени примет необратимый характер. Несмотря на хорошую эффективность использования многих непрямых маркеров, большинство из них дает ненадежные результаты при обследовании пациентов, проходящих лечение от вирусного гепатита, при котором меняется активность трансаминаз, или при возможном повышении уровня билирубина (например, при приеме рибавирина) или холестаза.

    Применение в клинической практике

    В ряде стран тест ELF уже внедрен в клиническую практику, и его влияние на качество диагностики пациентов оценено по достоинству. Возможность использования обычного анализа крови для точного выявления пациентов с серьезным заболеванием печени оказывает большую помощь в постановке диагноза и соответствующем назначении терапевтических мер.

    Тест ELF не заменяет биопсию печени при детальной оценке воспалительных и структурных патологических изменений. Тем не менее он может применяться для определения приоритетности обследования пациентов, тяжести фиброза у пациентов, которые не желают или не могут пройти биопсию, а также в дополнение к биопсии, минимизируя погрешности гистологического исследования.

    После постановки диагноза ХБП большинство пациентов проходят определенный курс лечения с долгосрочным последующим наблюдением. Для подавляющего большинства пациентов дальнейшая повторная биопсия недопустима, но дополнительное знание о тяжести фиброза, его прогрессе или регрессе имеет особую ценность как для пациента, так и для врача. Тест ELF позволит получать эти сведения путем простого анализа крови, который можно повторять через короткие промежутки времени.

    Перспективы развития

    Новые направления исследований, например метабономика, протеомика и транскриптомика, в ходе которых устанавливается связь отдельных молекул с патологическими процессами, могут открыть новые маркеры, дополняющие или усовершенствующие существующие панели. Диагностическая визуализация печени с использованием самых разных методов, включая ультразвуковое исследование, эластографию и магнитно-резонансную томографию, развивается параллельно с неинвазивным анализом маркеров. Объединение этих взаимодополняющих методик еще больше расширит возможности диагностики, доступные клиницистам, однако определение оптимального сочетания методик и их пригодности для диагностики конкретных ХБП будет нелегкой задачей.

    Открытие маркеров ELF знаменует собой начало новой эры раннего выявления болезней печени и эффективного мониторинга ХБП для оценки влияния терапевтического воз действия и течения болезни.

    Читать еще:  Какой гепатит передается половым путем
Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector