9 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Синдром криглера найяра 1 и 2 типа причины и лечение

Клинические разновидности синдрома Криглера-Найяра

Синдром Криглера Найяра – представитель группы заболеваний, известных как ферменто- или энзимопатии. Оба синонимических термина применяются для определения патологического состояния, вызванного отсутствием или сбоем активности сложных белковых молекул или комплексов, своеобразных биологических катализаторов химических реакций, происходящих в живых тканях организма.

Основной ареал распространения – азиатские страны, на долю которых приходится более 2/3 всех зарегистрированных случаев, однако, может встречаться и у представителей других рас. Прогноз лечения заболевания зависит от своевременного обнаружения раннего начала терапевтических мероприятий. Без этого летальный исход представляется более чем вероятным.

Характер проблемы

Синдром Криглера Найяра – перманентно присутствующая в организме патология, передающаяся от родителей во время формирования плода на хромосомном уровне. Ген, отвечающий за развитие ферментопатии, может быть причиной и других заболеваний наследственной этиологии. Все они касаются сбоев в обмене и усвоении билирубина и сопровождаются желтушностью. Только механизм происхождения сбоя в одном случае связан с одноосновной органической кислотой (глюкуроновой), а при синдроме Жильбера причиной развития негативных проявлений становится дефект микросомальных ферментов.

Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что:

  • ген может передаваться по наследству, долгое время не проявляясь, но при определенных сочетаниях (например, при наличии у обоих родителей) вступать в активное действие;
  • при параллельном существовании здорового и дефектного генотипа, доминирует нормальный, и аномалия никак не проявляется;
  • редкие случаи появления болезни достаточно легко объясняются законами генетики: чем реже встречается дефектный участок хромосомы в человеческой популяции, тем меньше вероятность, что в зачатии ребенка примут участие два родителя с мутантными генами;
  • большинство наследственных аномалий такого типа связано с близкородственными браками или ограниченным числом потенциальных партнеров для спаривания и зачатия в специфическом человеческом сообществе.

Глюкуронилтрансфераза ускоряет реакции глюкуронирования для выведения из организма эстрогенов и андрогенов, токсинов, лекарственных остатков наркотических веществ и отдельных токсинов. Ее недостаток приводит к развитию негативных симптомов, комплекс которых был описан полстолетия назад американскими педиатрами Криглером и Найяром. Их фамилии впоследствии и стали эпонимическим термином для обозначения наследственной патологии.

Формы протекания

Заболевание имеет две разные формы: одна сопровождается полным отсутствием важного фермента, точнее, он есть, но дефект гена приводит к нарушению процесса синтезирования. Фермент образуется неустойчивый и быстро разрушается, совершенно не выполняя своих функций катализатора и транспортировщика гликозильных групп. Если транспортировка осуществляется, происходит синтез молекул, которые организм выводит вместе с желчью. Если образование индифферентных глюкурунидов не происходит, развивается тяжелая форма синдрома Криглера-Найяра, одна их двух, описанных в науке.

Тяжелая: фермента нет

Полное отсутствие соединения билирубина с глюкуроновой кислотой приводит к повышенной концентрации соединения в крови и в головном мозге (точнее, в его сером веществе). С этим связаны и тяжелые симптомы протекания первого типа – неврологическая картина. Существенных морфологических изменений при этом не происходит, при обследовании печени обнаруживается незначительное жировое и соединительное изменение печени. Синдром Криглера-Найяра относится к группе наследственных ферментопатий, и это означает, что симптомы неминуемо проявляются, но в разной степени. При первой, тяжелой форме, когда фермент отсутствует, ребенок страдает с первых часов появления на свет.

У него развивается энцефалопатия, под влиянием гипербилирубинонемии, из-за которой наступает поражение головного мозга (энцефалопатия). Постепенно развиваясь, она проходит 4 фазы, со всеми соответствующими симптомами, и наступает летальный исход.

Более легкая

Активность фермента присутствует, но примерно на 1/5 нормальной. У второго типа синдрома Криглера-Найяра есть собственное название – симптом Ариаса. Он может и не проявляться вплоть до подросткового возраста или выступить симптоматическим рядом вариабельной степени тяжести, но практически без характерных для первой формы осложнений. Хотя отмечены случаи, когда и при втором типе ферментопатии наступление билирубиновой энцефалопатии развивалось под действием внешних факторов. Для этого достаточно присоединения параллельного инфекционного заболевания или сильного стресса.

Опасность манифестации синдрома Криглера-Найяра – в появлении желтухи, которую иногда принимают за физиологическую, свойственную многим новорожденным. Но если младенческая желтушка проходит самопроизвольно, еще до достижения месячного возраста, то ядерная появляется в мозговых ганглиях и ядрах.

Поэтому считается, что младенческая желтуха нуждается в проведении дополнительных обследований, а констатировать ее безобидность на основании пожелтения кожного покрова может быть просто опасно для ребенка в дальнейшем.

Симптомы

Проявления наследственной аномалии зависят от формы, в которой она присутствует в организме. В тяжелом течении осложнения начинаются с первых часов, сопровождаются пожелтением слизистых, нистагмом и судорогами. Проведенные исследования показывают повышение уровня билирубина у новорожденого.

Нарастание неврологического поражения происходит по мере развития билирубиновой энцефалопатии, которая последовательно проходит 4 стадии, и в каждой симптомы усиливаются из-за отравления базальных ганглий и ядер серого вещества в мозгу соединениями билирубина, нерасщепленного и не выведенного из организма. Эта же причина становится основной при летальном исходе. А он наступает, даже если предпринимается интенсивная терапия, хотя иногда младенца спасает трансплантация печени, и в большинстве случаев это происходит еще до наступления 2 лет.

У ребенка может наступить отставание в развитии, отсутствие элементарных реакций, полный или частичный паралич конечностей, брадикардия, судороги и даже летаргия.

При втором типе может даже отсутствовать пожелтение, вплоть до определенного возраста, а неврология не проявляться вовсе. Известны случаи, когда больной с синдромом Криглера-Найяра 2 типа доживал до преклонного возраста и не испытывал никаких особенных неудобств, или болезнь сопровождалась пожелтением, но в незначительной степени.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Исключительная редкость заболевания и внешняя схожесть с другими патологиями, видимо, даже не всегда приводит к своевременному обнаружению. Но в развитых странах перинатальная диагностика дает возможность принимать меры с первых часов жизни младенца. Хотя при тяжелом типе синдрома Криглера-Найяра прогноз неблагоприятный – если не производится трансплантация органа, способного вырабатывать необходимый фермент, пациент умирает от билирубинового поражения и ядерной энцефалопатии.

Второй тип синдрома Криглера-Найяра корректируется с помощью фототерапии, приема Фенобарбитала, плазмофореза и приема активированного угля, которые дают возможность в разной степени эффективности выводить несвязанный билирубин или снижать уровень его концентрации. Благоприятный прогноз, при соответствующем лечении, все же означает, что рецессивный ген сохраняется, и у потомства может проявиться в любом поколении, если у второго родителя будет такой же в генотипе.

Это не единственное наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма или деятельности эндокринной системы, поэтому в некоторых странах перед заключением брака предусмотрена процедура прохождения генетической экспертизы.

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – это хроническое злокачественное функциональное заболевание печени, передающееся по наследству и характеризующееся поражением нервной системы и выраженной желтухой. Описано это заболевание было в середине 20 века двумя учеными (Криглером и Найяром). Данная патология поражает в основном жителей Азии (на 75-80%), встречается крайне редко, примерно 1 случай на 1 млн. новорожденных детей. В одинаковой степени поражает как мальчиков, так и девочек. Имеет достаточно высокую летальность (смертность), преимущественно в раннем возрасте.

Причины возникновения

Заболевания носит наследственный характер. Мутация, происходящая в некоторых генах, приводит к тому, что происходит нарушение выработки специфического фермента глюкуронилтрансферазы, который в норме связывает билирубин и трансформирует его в прямой (конъюгированный). При нарушении выработки этого фермента, свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин, образующийся из гемоглобина в крови, попадает в печень, где не в состоянии связаться с ферментом, начинает оказывать свои токсические действия на печень, ЖКТ и нервную систему. При этом желчь, выделяемая из печени, через желчный пузырь и желчные протоки, не содержит или практически не содержит билирубин.

Классификация

Существует два типа синдрома Криглера-Найяра:

  • Первый тип – полное отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы, аутосомно-рецессивный тип наследования, развивается с первых дней после рождения, имеет крайне тяжелое течение, заканчивается летально в первые 2 года жизни;
  • Второй тип – отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы на 20 % от нормы, аутосомно-доминантный тип наследования, носит относительно доброкачественный характер, первые признаки возникают в первые годы жизни ребенка, человек может прожить с данной патологией многие годы при адекватном выполнении всех рекомендаций врача.

Симптомы синдрома Криглера-Найяра

Симптомокомплекс при синдроме Криглера-Найяра зависит от типа заболевания.

Симптомы первого типа синдрома Криглера-Найяра

  • Начало заболевания в первые часы-дни жизни ребенка;
  • Резкая желтушность кожи и видимых слизистых (склеры, полость рта);
  • Судороги;
  • Повышенный тонус (гипертонус) на руках, ногах, шее;
  • Нистагм (непроизвольное подергивание глазного яблока);
  • Резкий подъем уровня билирубина – более 200 мкмоль/л, неконъюгированный билирубин выше нормы в 20-50 раз;
  • Желчь не содержит связанный билирубин;
  • Отставание в умственном развитии;
  • Летальный исход возникает в первый-второй год жизни от билирубиновой энцефалопатии.

Билирубиновая энцефалопатия имеет 4 фазы развития и свои симптомы:

  • Повышенная сонливость;
  • Апатия;
  • Ребенок слабо сосет;
  • Мышечный гипотонус (все тело полностью расслаблено);
  • Редкое дыхание;
  • Монотонный плач, крик;
  • Резкая реакция на минимальные раздражители;
  • Рвота ранее съеденной пищей;
  • Цианоз (синюшная кожа);
  • Блуждающий взгляд.
  • Пронзительный, практически постоянный крик;
  • Резко повышенный тонус в ножках и ручках (не разгибаются колени, ручки сжаты в кулачки);
  • Ригидность затылочных мышц (невозможно наклонить головку ребенка так, чтобы он подбородком дотянулся до грудной клетки);
  • Выбухание большого родничка;
  • Выраженный тремор (дрожь) рук;
  • Полное отсутствие сосательного рефлекса;
  • Замедление частоты сердечных сокращений;
  • Судороги;
  • Замедление дыхания с периодами апноэ (отсутствие дыхания на короткое время);
  • Нистагм.
  • Кратковременный период ложного благополучия. Все признаки 2 фазы практически полностью уходят.
  • Нистагм;
  • Ребенок не умеет держать самостоятельно головку;
  • Параличи и парезы тела;
  • Отсутствие реакции ребенка на родителей;
  • Отсутствие реакции ребенка на игрушки и другие отвлекающие предметы;
  • Летальный исход, как финал заболевания (в 1% случае пациентов с 1 типом данного синдрома доживают до 10-15 лет, остальные погибают от 6 месяцев до 2 лет).
Читать еще:  Стадии вирусных гепатитов лечение диагностика

Симптомы второго типа синдрома Криглера-Найяра

  • Первые признаки заболевания возникают в раннем детском возрасте (первые года жизни);
  • Желтуха – появляется чаще всего в подростковом возрасте;
  • Редкие судороги;
  • Незначительное отставание в физическом и психическом развитии (данный симптом может и отсутствовать);
  • Несколько повышенный тонус в конечностях;
  • Повышение уровня билирубина и несвязанного билирубина (выше нормы в 5-20 раз);
  • В кале повышенное содержание уробилиногена;
  • Продолжительность жизни практически не уменьшается.

Диагностика

В первую очередь врач осматривает и опрашивает пациента на предмет его заболевания. После чего назначаются лабораторные и инструментальные методы диагностики:

  • Биохимический анализ крови – повышение общего и неконъюгированного билирубина (резкий подъем при 1 типе и умеренный при 2 типе) до 350-850 мкмоль/л и выше, отсутствие конъюгированного билирубина;
  • Генетический анализ – обнаружение мутированного гена (UGTIAI);
  • Проба с фенобарбиталом – при первом типе синдрома билирубин не снижается на прием фенобарбитала (проба отрицательная), при втором типе – билирубин снижается (проба положительная). Является патогномоничным признаком при различии типов синдрома Криглера-Найяра;
  • Биопсия и последующая микроскопия печени – отсутствие пигментных включений. Патогномоничный отличительный признак от синдрома Дубина-Джонсона.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Терапевтические мероприятия первого и второго типа данного синдрома несколько отличаются друг от друга.

Лечение первого типа синдрома Криглера-Найяра

  • Внутривенное введение донорской плазмы крови – происходит разрушение неконъюгированного билирубина и его выведение из организма. Кратность введения и количество плазмы подбирается индивидуально под каждого пациента;
  • Фототерапия (метод физиотерапии) – способствует разрушению несвязанного билирубина и усиливает эффект от донорской плазмы;
  • Трансплантация печени – способствует значительному улучшению обмена билирубина и продлевает жизнь таким пациентам на многие годы.

Лечение второго типа синдрома Криглера-Найяра

  • Фототерапия (метод физиотерапии) – способствует разрушению несвязанного билирубина и усиливает эффект от донорской плазмы;
  • Фенобарбитал принимается внутрь или вводится внутривенно (в зависимости от возраста и тяжести состояния пациента). Взрослым – по 1-5 мг на каждый кг веса, а детям – по 3-5 мг на каждый кг веса в сутки;
  • Плазмаферез – проводится при обострении заболевания для ускоренного снижения несвязанного билирубина;
  • Активированный уголь – 1 таблетка на каждые 10 кг веса пациента за прием, до 3 раз в сутки, между приемами пищи – позволяет сорбировать и вывести несвязанный билирубин из полости кишечника.

Осложнения

При первом типе синдрома Криглера-Найяра за 1-2 года от начала заболевания (зачастую с рождения) развивается билирубиновая энцефалопатия, которая приводить к летальному исходу.

Второй тип данного заболевания протекает без осложнений и его прогноз благоприятный.

Профилактика

В качестве профилактики рождения детей с синдромом Криглера-Найяра семейным парам, в анамнезе которых есть данная патология, необходимо пройти консультацию генетика и сдать кровь на пораженные гены. В случае уже имеющихся детей с такой болезнью рекомендовано отказаться от последующих родов.

При наличии синдрома Криглера-Найяра второго типа рекомендовано соблюдать несколько правил:

  • Не употреблять гепатотоксичные медикаменты и средства, вытесняющие билирубин при связывании глюкуронилтрансферазу (гепарин, аспирин, оральные контрацептивы и пр.);
  • Не употреблять алкогольные напитки;
  • Избегать физических нагрузок, в особенности тяжелых;
  • Избегать всевозможных инфекций и простудных заболеваний;
  • Соблюдать все рекомендации лечащего врача;
  • Своевременно проходить повторные обследования.

Синдром Криглера-Найяра: описание, причины, симптомы и лечение

Довольно редко можно услышать о таком заболевании, как синдром Криглера-Найяра. Но, к сожалению, этот диагноз могут поставить одному ребенку на миллион. Может показаться, что это крайне редко встречающееся заболевание, но сегодня, в век генетики, мутации выявляются очень часто. Давайте рассмотрим, что это за заболевание и каково лечение в этом случае.

История открытия

Нужно сказать, что открыли этот синдром довольно недавно, в 1952 году прошлого столетия. Два педиатра, Криглер и Найяр, наблюдая за новорожденными детьми, впервые описали необычные симптомы желтухи. Дальнейшие исследования привели к выявлению патологии в работе печени. У деток был сильно повышен непрямой билирубин, который впоследствии оказывал токсическое воздействие на организм в целом. По данным лабораторных исследований, билирубин был повышен до 765 мкмоль/л, при этом он оставался в этих пределах в течение всей жизни ребенка.

Описание болезни

Синдром Криглера-Найяра является генетическим заболеванием. Клиника болезни выражается в яркой желтухе и тяжелых неврологических нарушениях. Желтуха обнаруживается в первые часы после появления на свет и сохраняется на протяжении всей жизни. Поражения встречаются в одинаковой мере как у мальчиков, так и у девочек. Так как желтушность — это проявление проблем с печенью, то у некоторых пациентов этот орган увеличен в размерах.

Симптомы 1 типа

К сожалению, синдром Криглера-Найяра 1 типа характеризуется прогрессирующим течением. Первые симптомы появляются в первые часы жизни. У малыша становится более выраженная желтушность белков глаз и кожных покровов, чем и отличается от обычной послеродовой желтухи. Она не проходит через несколько дней, а к симптомам добавляются судороги, непроизвольные движения тела и глаз. Через время можно заметить замедление умственного развития, связанное с билирубиновой энцефалопатией.

Симптомы 2 типа

Первые признаки болезни появляются значительно позже, чем при 1 типе. Болезнь может проявить себя в первые годы жизни. У некоторых детей желтуха не проявляется вплоть до подросткового возраста, и неврологические отклонения бывают редко. Симптомы сходны с 1 типом, но не настолько тяжелые. Билирубиновая энцефалопатия может возникнуть после перенесенной инфекции или сильного стресса.

Билирубиновая энцефалопатия

Чем же страшен синдром Криглера-Найяра? Симптомы болезни проявляются в отравлении мозга четырьмя фазами. В первой фазе малыш ведет себя апатично и очень вяло. Это проявляется в плохом сосании, расслабленном состоянии, резкой реакции на посторонние звуки. Крик малыша при этом монотонный, он часто срыгивает и может даже открыться рвота, взгляд его блуждающий, как будто он что-то потерял. Дыхание может быть замедленным.

Вторая фаза может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев. Ребенок становится напряженным, мышцы тела принимают неестественное положение, ручки постоянно сжаты в кулак, спина выгибается дугой. Крик из монотонного переходит в очень резкий, пропадает сосательный рефлекс и реакция на звуки. Появляются судороги, храп, потеря сознания.

Третья фаза проявляется периодом ложного улучшения состояния. Все предыдущие симптомы на время исчезают.

Четвертая фаза может появиться на 5 месяце жизни и проявляться явными симптомами физической и умственной отсталости. Малыш не держит голову, не следит за движущимися предметами, не реагирует на голос близких людей. У него развиваются судороги, парезы, параличи. К сожалению, отравление мозга при 1 типе происходит очень быстро, и ребенок умирает в младенческом возрасте.

Причины заболевания

Основная причина болезни кроется в генах. В них нарушается процесс образования определенного фермента, который отвечает за выработку билирубина. По большей части этим заболеванием страдает азиатское население планеты. Мутирующий ген передается по аутосомно-рецессивному типу. В этом случае оба родителя малыша могут быть носителями мутации, но сами быть здоровыми. Также может быть носителем один из родителей, тогда вероятность проявления болезни будет 50 на 50%.

Лечение

Для детей, которым поставлен диагноз синдром Криглера-Найяра, лечение направлено на удаление из организма свободного билирубина. Также важно предотвратить развитие токсического повреждения головного мозга.

Для его лечения используются лекарства, повышающие активность уридиндифосфат-глюкуронидазы, фермента, приводящего к необратимым процессам в печени. Для этого применяется «Фенобарбитал» в дозировке до 5 мг на килограмм веса в сутки. Нужно заметить, что он положительно влияет исключительно на синдром Криглера-Найяра 2 типа. При 1 типе организм на «Фенобарбитал» практически не реагирует.

Диагностика

На сегодняшний день медицина способна установить причины таких заболеваний, как синдром Криглера-Найяра. Симптомы и методы лечения описаны достаточно давно, а сейчас при помощи ДНК-тестов можно предопределить генетическую предрасположенность к заболеваниям еще внутриутробно. После рождения малыша ДНК-диагностика дает точный ответ о том, есть ли мутация в определенных генах.

При подозрении на синдром Криглера-Найяра у родителей собирается анамнез и проводятся ДНК-тесты для подтверждения диагноза.

Профилактика заболевания

Профилактические меры при синдроме Криглера-Найяра состоят в предотвращении появления осложнений.

При синдроме I типа очень важно предотвратить развитие билирубиновой энцефалопатии, потому что именно она приводит к преждевременной гибели больного.

При синдроме II типа профилактика сводится к информированию больного об обстоятельствах, которые могут спровоцировать обострение заболевания. Это осложняющие инфекции, перенапряжение, беременность, принятие спиртного и лекарственных препаратов без контроля лечащего врача. Все это может вызвать повышение билирубина в крови и привести к сильной интоксикации. В этой статье невозможно описать все случаи, ведь синдром Криглера-Найяра (лечение, причины, симптомы которого рассмотрены нами) может проявляться у детей индивидуально.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа

Синдром Криглера-Наджара (Криглера-Найяра) — врожденная негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия, редко встречающаяся болезнь, передающаяся по наследству и проявляющаяся выраженной желтушностью кожных покровов и симптомами со стороны центральной нервной системы. Заболевание является тяжелой метаболической патологией из-за дефицита ферментов, участвующих в обмене билирубина.

Особенности заболевания

Билирубин — это основной компонент желчи в организме. Он образуется при распаде белков крови (гемоглобина — белка-переносчика кислорода) и мышц (миоглобина), выводится с калом и мочой. При формировании билирубин называется неконъюгированным, или непрямым, свободным. Такая фракция билирубина является токсичной для организма: она не растворяется в воде и может проникать сквозь клеточную мембрану и гематоэнцефалический барьер (преграду между кровеносными сосудами и нервными клетками головного мозга), приводя к нарушению функции клеток.

Читать еще:  Сколько готовится анализ на вич и гепатит

Поступая в печень с током крови и взаимодействуя со специальными активными веществами-ферментами, билирубин становится конъюгированным, или прямым, связанным. Связанный билирубин является водорастворимым и малотоксичным. Он поступает в тонкий кишечник и выводится из организма.

Современные возможности диагностики позволяют определить уровень общего, связанного и свободного билирубина в сыворотке крови. Эти показатели входят в стандарт биохимического анализа, проводимого в любой лаборатории.

Синдром Криглера-Найяра — это патология обмена билирубина, сопровождающаяся увеличением его токсичной фракции, которая оказывает влияние на все органы и системы.

Причины развития

Заболевание связано с мутацией гена, кодирующего выработку фермента глюкуронилтрансферазы. Этот фермент переводит свободный токсичный билирубин в связанный, безопасный для организма. При болезни Криглера-Найяра токсичный непрямой билирубин не обезвреживается глюкуронилтрансферазой и циркулирует в крови, вызывая симптомы болезни. При первом типе заболевания отмечается абсолютный дефицит этого фермента, при втором типе он есть в малом количестве.

Формы

Данный синдром включает в себя две генетически разнородные формы.

I тип наследуется по аутосомно-рецессивному типу (оба родителя являются носителями дефектного гена, вероятность развития заболевания у ребенка в таком случае — 50%).

Для таких детей характерна интенсивная желтушность кожных покровов и слизистых оболочек глаз и ротовой полости, которая развивается сразу после рождения и сохраняется в течение всей жизни. Неконъюгированный билирубин в биохимическом анализе крови в 15–50 раз превышает верхнюю границу нормы. Данная форма в случае отсутствия адекватной терапии сопровождается прокрашиванием ядер головного и спинного мозга (ядерной желтухой) и развитием энцефалопатии.

Для дифференциальной диагностики назначают Фенобарбитал с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени, который при 1 типе не приводит к уменьшению концентрации билирубина крови.

Болезнь Криглера-Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу (может быть унаследована ребенком, если носителем мутантного гена является хотя бы один из родителей). Этот тип характеризуется прогностически более благоприятным течением и сопровождается более слабой желтухой кожи, чем первый тип. Неконъюгированный билирубин в сыворотке крови повышен в 5–20 раз.

При применении Фенобарбитала в течение 3 дней происходит уменьшение сывороточной концентрации билирубина не менее чем наполовину. Дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Поражение центральной нервной системы (билирубиновой энцефалопатии) отмечается реже, чем при типе I, и в основном происходит в течение первых 7 дней после родов при воздействии других патологических факторов.

Симптомы

Клинические проявления болезни Криглера-Найяра зависят от типа заболевания.

I тип протекает тяжело и характеризуется прогрессирующим злокачественным течением. Симптомы начинают проявляться в течение первых часов жизни.

Основным симптомом является интенсивное желтушное прокрашивание кожных покровов и слизистых оболочек полости рта и глаз. Кроме того, у младенца можно выявить клинику билирубиновой энцефалопатии.

На начальных стадиях болезни ребенок апатичен, сонлив, лежит в расслабленной позе, плохо сосет материнскую грудь, вяло реагирует на внешние раздражители. Может отмечаться рвота, срыгивание, блуждающий взгляд.

При возникновении ядерной желтухи наблюдается вынужденное положение тела со сжатыми в кулаки руками, судороги, дрожание кистей, выбухание большого родничка (симптом повышения внутричерепного давления), ребенок пронзительно кричит. В дальнейшем отмечается отставание в умственном и физическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на внешние раздражители.

Смерть таких детей наступает в течение первых 2 лет жизни и связана с тяжелыми проявлениями нарушения центральной нервной системы. До подросткового возраста дети доживают редко.

При II типе течение более благоприятное. Первые проявления начинаются позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет жизни. Иногда желтуха начинает появляться только в подростковом возрасте. Возникновение билирубиновой энцефалопатии провоцируют внешние факторы: стрессы или инфекции. Протекает она с минимальными клиническими симптомами (головной болью, дрожью пальцев рук).

Осложнения

Помимо наиболее тяжелого осложнения этого синдрома — билирубиновой энцефалопатии, возможны также и другие последствия повышенной концентрации билирубина в сыворотке крови:

  • хронический гепатит (воспаление печени);
  • холецистолитиаз (образование билирубиновых камней в желчном пузыре);
  • холедохолитиаз (образование камней в желчных протоках);
  • печеночная колика — острое проявление желчнокаменной болезни.

Диагностические мероприятия

Синдром врожденной неконъюгированной гипербилирубинемии следует дифференцировать с физиологической желтухой новорожденных.

Физиологическая желтуха новорожденных — это не болезнь, а нормальные проявления адаптации ребенка к внешней среде, регистрируемые у 60–80% новорожденных. При этом желтуха проявляется на 3–4 день после родов и длится не более 2 недель, ребенок чувствует себя хорошо, аппетит сохранен, нет неврологических симптомов. Значение билирубина редко превышает 308 мкмоль/л. К первой неделе жизни цвет кожи ребенка приходит в норму.

К другим патологическим состояниям, способным вызвать желтуху у детей, относят гемолитическую болезнь новорожденных (когда у резус-отрицательной матери рождается резус-положительный ребенок), нарушения в структуре эритроцитов и гемоглобина, обширные кровоизлияния, гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы).

Синдром II типа клинически похож с синдромом Жильбера (доброкачественной гипербилирубинемией).

Диагноз этого тяжелого врожденного заболевания устанавливается на основании прогрессирующего нарастания уровня непрямого (неконъюгированного) билирубина по данным биохимического анализа крови, не связанного с гемолизом (распадом) эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема Фенобарбитала. Подтверждается молекулярно-генетическими методами.

Методы лечения

Терапия врожденной неконъюгированной гипербилирубинемии различается в зависимости от типа заболевания.

При I типе проводят внутривенное введение плазмы крови донора для разрушения неконъюгированного билирубина. Параллельно проводят процедуры фототерапии (лечения светом), которые усиливают эффекты донорской плазмы. При тяжелых, резистентных к медикаментозному лечению формах, осуществляют хирургическое лечение — трансплантацию печени, что позволяет продлить жизнь больным данной патологией.

II тип болезни эффективно лечится курсами фототерапии, приемом Фенобарбитала и Активированного угля, проведением плазмафереза.

Фототерапия является наиболее предпочтительным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим снизить уровень непрямого билирубина. В течение первых 10 дней жизни такие дети находятся в специальных боксах, позволяющих постоянно проводить фототерапию с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем продолжительность фототерапии уменьшается до 10–16 часов в сутки.

Прогноз и профилактика

Семейным парам, у которых есть указания в анамнезе на наличие гипербилирубинемии, необходимо посетить врача-генетика и провести молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутантных генов. Если у уже рожденного ребенка диагностирован данный синдром, особенно первого типа, рекомендуется воздержаться от планирования беременности.

При первом типе прогноз неблагоприятный: дети погибают в первые годы жизни от билирубиновой энцефалопатии. При втором типе пациенты могут жить многие десятилетия.

Для профилактики обострений при втором типе необходимо изменить образ жизни:

  • избегать стрессов и эмоциональных нагрузок, тяжелых физических упражнений;
  • профилактировать инфекционные заболевания, в т. ч.простуды;
  • отказаться от вредных привычек, особенно от употребления алкоголя;
  • не принимать препараты, способные негативно влиять на печень.

Пациенты с этим заболеванием должны регулярно наблюдаться у гастроэнтеролога, чтобы своевременно выявлять возможные осложнения.

Синдром Криглера-Найяра

. или: Синдром Криглера-Наджара, врожденная негемолитическая неконъюгированная билирубинемия

Синдром Криглера-Найяра — это редкое наследственное заболевание, проявляющееся выраженной желтушностью кожи и симптомами нарушения центральной нервной системы (нарушение сознания вплоть до комы, судороги, рвота и др.) из-за токсического действия непрямой фракции билирубина.

Билирубин — вещество, образующееся при распаде гемоглобина — белка, содержащегося в клетках крови (эритроцитах). При разрушении гемоглобина и некоторых других белков (например, миоглобина — белка мышц) образуется “ свободный” (непрямой) гемоглобин. Он является токсическим веществом (отравляет организм). Свободный билирубин с кровью попадает в печень, где, связываясь со специальным белком (глюкуронилтрансферазой), превращается в “ связанный” (прямой) билирубин. Он не токсичен.

Причиной заболевания является врожденное отсутствие или снижение количества фермента глюкуронилтрансферазы.
Таким образом, при данном заболевании токсичный непрямой билирубин не связывается с глюкуронилтрансферазой и циркулирует в организме, отравляя его.

Симптомы синдрома Криглера-Найяра

Формы

Причины

  • Заболевание является наследственным, связано с мутациями на уровне генов.
  • Причиной является нарушение выработки фермента глюкуронилтрансферазы (при первом типе фермент отсутствует полностью, при втором содержится в очень малом количестве (не более 20% от нормы).
  • Билирубин — вещество, образующееся при распаде гемоглобина — белка, содержащегося в клетках крови (эритроцитах). При разрушении гемоглобина и некоторых других белков (например, миоглобина — белка мышц) образуется “ свободный” гемоглобин (непрямой). Он является токсическим веществом (отравляет организм). Свободный билирубин с кровью попадает в печень, где, связываясь со специальным белком (глюкуронилтрансферазой), превращается в “ связанный” (прямой) билирубин. Он не токсичен.
  • При данном заболевании токсичный непрямой билирубин не связывается с глюкуронилтрансферазой и циркулирует в организме.
  • Токсичный непрямой билирубин накапливается в крови, в результате возникает желтушное окрашивание кожи и слизистых, нарушаются функции центральной нервной системы.

Врач гастроэнтеролог поможет при лечении заболевания

Диагностика

  • Анализ анамнеза и жалоб заболевания: характерна периодически возникающая желтуха (при втором типе) и резко выраженная желтуха, нарушение центральной нервной системы (судороги, нарушение сознания) с рождения.
  • Наследственность: характерны аналогичные симптомы у одного из родителей.
  • Биохимический анализ крови: повышение уровня билирубина в крови (непрямой фракции).
  • Генетический анализ — обнаружение мутаций в гене UGTIAI.
  • Возможна также консультация терапевта, медицинского генетика.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

  • Специфического лечения не разработано. При первом типе единственным действенным методом является трансплантация печени.
  • Все остальные методы направлены на снижение уровня билирубина в крови и уменьшение его токсического действия. Они позволяют продлить жизнь на (короткий срок). Применяют:
    • фототерапия (облучение тела специальными лампами, под воздействием которых разрушается билирубин, накопившийся в крови);
    • индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал);
    • плазмаферез (пропускание плазмы (жидкой части) крови через фильтры, которые улавливают крупные молекулы, в том числе билирубин);
    • гемосорбция (пропускание крови через аппарат, который сорбирует (выделяет из крови, притягивая к себе) токсические вещества;
    • переливание крови;
    • внутривенное введение белковых растворов (альбумина);
    • обильное питье.
Читать еще:  Что такое билирубин и какова его норма в организме

Осложнения и последствия

  • При первом типе прогноз неблагоприятный. Дети погибают вскоре после рождения.
  • При втором типе прогноз благоприятный. В большинстве случаев проявления ограничиваются желтухой, осложнений нет.

Профилактика синдрома Криглера-Найяра

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ

Необходима консультация с врачом

  • Авторы

“ Основы клинической гепатологии”, В.Г.Радченко, А.В.Шабров, Е.Н. Зиновьева, 2005г.
“ Гепатит и последствия гепатита”, К.П.Майер, 2004г.
“ Болезни печени”, С.Д.Подымова, 2005г.
“ Болезни печени и желчных путей”, А.А.Ильченко, 2011г.

Что делать при синдроме Криглера-Найяра?

  • Выбрать подходящего врача гастроэнтеролог
  • Сдать анализы
  • Получить от врача схему лечения
  • Выполнить все рекомендации

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – генетическое заболевание из класса ферментопатий, характеризующееся нарушением одного из звеньев процесса обезвреживания и выведения билирубина – конъюгации. Симптомами этого состояния являются желтуха печеночного генеза и тяжелые неврологические нарушения, которые могут привести к летальному исходу еще в младенческом возрасте. Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится посредством биохимических проб и определения уровня неконъюгированного билирубина в плазме крови, а также молекулярно-генетическими методиками. Специфического лечения заболевания не существует (за исключением трансплантации печени), терапия сводится к увеличению разрушения и элиминации билирубина из организма (гемосорбция, фототерапия, плазмаферез, прием барбитуратов).

Общие сведения

Синдром Криглера-Найяра – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением связывания билирубина с глюкуроновой кислотой, что является ключевым этапом его обезвреживания и выведения из организма. Впервые это заболевание было описано в 1952 году двумя американскими педиатрами – Джоном Криглером и Виктором Найяром. Дальнейшее изучение синдрома Криглера-Найяра показало, что это состояние имеет генетическую природу и аутосомно-рецессивный характер наследования, кроме того, удалось выявить две клинические разновидности данной патологии. Заболевание достаточно редкое, поэтому точные цифры встречаемости не определены – большинство исследователей полагает, что она находится на уровне 1:1 000 000. Половое распределение больных синдромом Криглера-Найяра не имеет особенностей, заболевание с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек. В лечении этого состояния крайне важна ранняя (в идеале – пренатальная) диагностика, так как от своевременности начатой терапии очень сильно зависят прогноз заболевания и качество жизни больного.

Причины синдрома Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра относят к классу ферментопатий (по другой классификации – к группе неконъюгированных гипербилирубинемий), причина этого заболевания кроется в недостаточности уридиндифосфатглюкуронидазы 1, функцией которой является связывание билирубина с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. В итоге этого биохимического процесса билирубин становится способным растворяться в воде, выводиться в составе желчи и, главное, значительно падает его токсичность. При синдроме Криглера-Найяра этот процесс резко замедлен или не происходит совсем, вследствие чего возникает задержка элиминации билирубина из организма и его накопление. Билирубин обладает выраженной нейротоксичностью, при повышении концентрации в крови это вещество начинает откладываться в тканях кожных покровов и слизистых оболочек, приводя к развитию желтухи. Когда концентрация билирубина превышает определенный порог, соединение начинает проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, приводя к тяжелой энцефалопатии (особенно повреждаются базальные ядра). При отсутствии лечения больные синдромом Криглера-Найяра погибают от многочисленных неврологических расстройств и нарастающей печеночной комы.

Причиной низкой активности уридиндифосфатглюкуронидазы являются мутации гена UGT1A1, который располагается на 2-й хромосоме, отвечает за аминокислотную последовательность и выделение этого фермента. Помимо синдрома Криглера-Найяра дефекты этого гена могут приводить к ряду других нарушений билирубинового обмена наследственного характера – синдрому Жильбера, транзиторной неонатальной билирубинемии семейного типа. Механизм наследования мутаций гена UGT1A1 при синдроме Криглера-Найяра аутосомно-рецессивный. При этом описано несколько вариантов возможного повреждения этого гена, которые приводят к разному течению данного заболевания.

Классификация и симптомы синдрома Криглера-Найяра

В настоящее время описаны две основные клинические формы синдрома Криглера-Найяра, в основном различающиеся между собой тяжестью проявлений и прогнозом заболевания. Это обусловлено типом генетического дефекта в UGT1A1. Первый тип заболевания (СКН-1) вызывается миссенс-мутациями, приводящими к появлению неполноценного фермента, имеющего сигнальную последовательность аминокислот, характерную для подвергающихся внутриклеточной утилизации белков. Таким образом, при этой форме дефект гена поражает кодирующие участки (экзоны), что вызывает развитие патологии у гомозигот. Вскоре после своего образования уридиндифосфатглюкуронидаза 1 разрушается и конъюгации билирубина не происходит совсем.

Синдром Криглера-Найяра 1-го типа характеризуется тяжелым и стремительным течением – первые признаки гипербилирубинемии в виде желтухи обнаруживаются уже через несколько часов после рождения. Со временем к ним присоединяются неврологические нарушения – нистагм, судорожные приступы, иногда возникает опистотонус. Желтуха сохраняется на протяжении всей жизни ребенка, его умственное развитие резко отстает от такового у сверстников, симптомы заболевания неуклонно нарастают даже при интенсивном лечении. Обычно больные синдромом Криглера-Найяра 1-го типа умирают на протяжении первого года жизни из-за интоксикации билирубином и поражения базальных подкорковых ядер (ядерная энцефалопатия).

Причиной синдрома Криглера-Найяра 2-го типа также являются миссенс-мутации гена UGT1A1, однако они могут возникать как в кодирующей последовательности (экзонах), так и в промоторе – участке, отвечающем за экспрессию данного гена. У большинства больных СКН-2 наблюдается наличие на одной хромосоме дефекта экзона, на другой – промотора, то есть, такие лица являются компаунд-гетерозиготами. Результатом нарушения является продукция дефектной формы фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, которая не разрушается, но имеет пониженную (на уровне 20-25% от нормы) функциональную активность. Поэтому синдром Криглера-Найяра 2-го типа характеризуется менее тяжелой клинической картиной и более благоприятным прогнозом.

В первые месяцы и даже годы жизни больных синдром Криглера-Найяра этого типа нередко проявляется только незначительной желтухой, при отсутствии лечения к подростковому периоду могут развиваться неврологические отклонения. В ряде случаев, особенно при правильно назначенных терапевтических мероприятиях, никаких нарушений со стороны центральной нервной системы не возникает вовсе. Проявления желтухи различной степени выраженности у больных синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут сохраняться на протяжении всей жизни и нередко расцениваются как индикатор осложнений и ухудшения состояния пациента. С возрастом иногда появляется нистагм, могут регистрироваться судорожные припадки, однако течение и выраженность симптомов заболевания всецело зависят от качества лечения и выполнения рекомендаций специалистов.

Диагностика синдрома Криглера-Найяра

Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится на основании данных общего осмотра ребенка, биохимических исследований крови, желчи и мочи, молекулярно-генетических анализов. При осмотре выявляется желтуха, возникшая в первые часы (при СКН-1) или месяцы (СКН-2) жизни, признаки неврологических нарушений (опистотонус, нистагм, длительное сохранение транзиторных рефлексов). У больных 2-м типом синдрома Криглера-Найяра неврологические расстройства могут регистрироваться во взрослом возрасте, тогда как у детей наблюдается только желтуха. Также с возрастом могут присоединяться такие проявления, как нейросенсорная глухота или хореоатетоз.

При биохимическом исследовании крови выявляется выраженная непрямая гипербилирубинемия (вплоть 200-350 мкмоль/л), отсутствие (при синдроме Криглера-Найяра 1-го типа) или резкое снижение концентрации прямого билирубина. Конъюгированная фракция этого соединения отсутствует в желчи при СКН-1 и присутствует в незначительных количествах при СКН-2. Фенобарбиталовая проба при синдроме Криглера-Найяра положительна только в случае наличия уридиндифосфатглюкуронидазы, то есть при СКН-2. Изучение концентрации неконъюгированного билирубина в моче показывает его увеличение. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Криглера-Найяра производится врачом-генетиком – он совершает прямое секвенирование последовательности гена UGT1A1 с целью выявления мутаций. При отягощенной по этому заболеванию наследственности у родителей может осуществляться пренатальная диагностика патологии. Дифференциальный диагноз следует проводить с обычной транзиторной желтухой новорожденных и синдромом Жильбера.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Специфического или этиотропного лечения синдрома Криглера-Найяра на сегодняшний день не существует, все терапевтические мероприятия назначаются для ускорения распада билирубина, его выведения из организма и защиты ЦНС. Особых отличий в терапии 1-го или 2-го типа заболевания нет (за исключением активизации микросомального окисления барбитуратами, которая не производится при 1-м типе), однако при СКН-1 лечение лишь незначительно оттягивает наступление летального исхода. Самым радикальным методом лечения синдрома Криглера-Найяра в настоящее время является операция по аллотрансплантации печени от родственника или генетически сходного донора – в этом органе происходит образование уридиндифосфатглюкуронидазы.

Синдром Криглера-Найяра 2-го типа лечат назначением умеренных доз барбитуратов для активации окисления билирубина и увеличения образования нужного фермента. Кроме того, показаны плазмаферез, гемосорбция, заместительное переливание крови – все эти процедуры направлены на удаление неконъюгированного билирубина из организма. Неплохие результаты у больных синдромом Криглера-Найяра дает фототерапия – облучение кожных покровов приводит к частичному разрушению билирубина и освобождению рецепторов тканей для новых порций этого токсина, что снижает его концентрацию в крови. Правильный питьевой режим и повышенное потребление жидкости ускоряет выведение токсина из организма, поэтому следует избегать обезвоживания. Необходим постоянный мониторинг уровня этого вещества в плазме крови, особенно опасным считается его количество свыше 300-340 мкмоль/л – при такой концентрации билирубин становится способным проникать через гематоэнцефалический барьер.

Прогноз и профилактика синдрома Криглера-Найяра

Прогноз синдрома Криглера-Найяра 1-го типа исключительно плохой – из-за полного отсутствия активности фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1 больные умирают на протяжении первого года жизни из-за осложнений ядерной энцефалопатии. Течение СКН-2 зависит от таких факторов, как выраженность проявлений, своевременность диагностики и начала лечения, соблюдения рекомендаций специалистов, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев прогноз относительно благоприятный – больные синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут прожить до преклонного возраста, из характерных проявлений патологии их может беспокоить только желтуха. Профилактика этого состояния возможна только в рамках консультации генетика для родителей, имеющих отягощенную наследственность по этому заболеванию, а также при помощи пренатальной диагностики.

Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector