2 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Синдром криглера найяра причины признаки методы лечения

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – это хроническое злокачественное функциональное заболевание печени, передающееся по наследству и характеризующееся поражением нервной системы и выраженной желтухой. Описано это заболевание было в середине 20 века двумя учеными (Криглером и Найяром). Данная патология поражает в основном жителей Азии (на 75-80%), встречается крайне редко, примерно 1 случай на 1 млн. новорожденных детей. В одинаковой степени поражает как мальчиков, так и девочек. Имеет достаточно высокую летальность (смертность), преимущественно в раннем возрасте.

Причины возникновения

Заболевания носит наследственный характер. Мутация, происходящая в некоторых генах, приводит к тому, что происходит нарушение выработки специфического фермента глюкуронилтрансферазы, который в норме связывает билирубин и трансформирует его в прямой (конъюгированный). При нарушении выработки этого фермента, свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин, образующийся из гемоглобина в крови, попадает в печень, где не в состоянии связаться с ферментом, начинает оказывать свои токсические действия на печень, ЖКТ и нервную систему. При этом желчь, выделяемая из печени, через желчный пузырь и желчные протоки, не содержит или практически не содержит билирубин.

Классификация

Существует два типа синдрома Криглера-Найяра:

  • Первый тип – полное отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы, аутосомно-рецессивный тип наследования, развивается с первых дней после рождения, имеет крайне тяжелое течение, заканчивается летально в первые 2 года жизни;
  • Второй тип – отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы на 20 % от нормы, аутосомно-доминантный тип наследования, носит относительно доброкачественный характер, первые признаки возникают в первые годы жизни ребенка, человек может прожить с данной патологией многие годы при адекватном выполнении всех рекомендаций врача.

Симптомы синдрома Криглера-Найяра

Симптомокомплекс при синдроме Криглера-Найяра зависит от типа заболевания.

Симптомы первого типа синдрома Криглера-Найяра

  • Начало заболевания в первые часы-дни жизни ребенка;
  • Резкая желтушность кожи и видимых слизистых (склеры, полость рта);
  • Судороги;
  • Повышенный тонус (гипертонус) на руках, ногах, шее;
  • Нистагм (непроизвольное подергивание глазного яблока);
  • Резкий подъем уровня билирубина – более 200 мкмоль/л, неконъюгированный билирубин выше нормы в 20-50 раз;
  • Желчь не содержит связанный билирубин;
  • Отставание в умственном развитии;
  • Летальный исход возникает в первый-второй год жизни от билирубиновой энцефалопатии.

Билирубиновая энцефалопатия имеет 4 фазы развития и свои симптомы:

  • Повышенная сонливость;
  • Апатия;
  • Ребенок слабо сосет;
  • Мышечный гипотонус (все тело полностью расслаблено);
  • Редкое дыхание;
  • Монотонный плач, крик;
  • Резкая реакция на минимальные раздражители;
  • Рвота ранее съеденной пищей;
  • Цианоз (синюшная кожа);
  • Блуждающий взгляд.
  • Пронзительный, практически постоянный крик;
  • Резко повышенный тонус в ножках и ручках (не разгибаются колени, ручки сжаты в кулачки);
  • Ригидность затылочных мышц (невозможно наклонить головку ребенка так, чтобы он подбородком дотянулся до грудной клетки);
  • Выбухание большого родничка;
  • Выраженный тремор (дрожь) рук;
  • Полное отсутствие сосательного рефлекса;
  • Замедление частоты сердечных сокращений;
  • Судороги;
  • Замедление дыхания с периодами апноэ (отсутствие дыхания на короткое время);
  • Нистагм.
  • Кратковременный период ложного благополучия. Все признаки 2 фазы практически полностью уходят.
  • Нистагм;
  • Ребенок не умеет держать самостоятельно головку;
  • Параличи и парезы тела;
  • Отсутствие реакции ребенка на родителей;
  • Отсутствие реакции ребенка на игрушки и другие отвлекающие предметы;
  • Летальный исход, как финал заболевания (в 1% случае пациентов с 1 типом данного синдрома доживают до 10-15 лет, остальные погибают от 6 месяцев до 2 лет).

Симптомы второго типа синдрома Криглера-Найяра

  • Первые признаки заболевания возникают в раннем детском возрасте (первые года жизни);
  • Желтуха – появляется чаще всего в подростковом возрасте;
  • Редкие судороги;
  • Незначительное отставание в физическом и психическом развитии (данный симптом может и отсутствовать);
  • Несколько повышенный тонус в конечностях;
  • Повышение уровня билирубина и несвязанного билирубина (выше нормы в 5-20 раз);
  • В кале повышенное содержание уробилиногена;
  • Продолжительность жизни практически не уменьшается.

Диагностика

В первую очередь врач осматривает и опрашивает пациента на предмет его заболевания. После чего назначаются лабораторные и инструментальные методы диагностики:

  • Биохимический анализ крови – повышение общего и неконъюгированного билирубина (резкий подъем при 1 типе и умеренный при 2 типе) до 350-850 мкмоль/л и выше, отсутствие конъюгированного билирубина;
  • Генетический анализ – обнаружение мутированного гена (UGTIAI);
  • Проба с фенобарбиталом – при первом типе синдрома билирубин не снижается на прием фенобарбитала (проба отрицательная), при втором типе – билирубин снижается (проба положительная). Является патогномоничным признаком при различии типов синдрома Криглера-Найяра;
  • Биопсия и последующая микроскопия печени – отсутствие пигментных включений. Патогномоничный отличительный признак от синдрома Дубина-Джонсона.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Терапевтические мероприятия первого и второго типа данного синдрома несколько отличаются друг от друга.

Лечение первого типа синдрома Криглера-Найяра

  • Внутривенное введение донорской плазмы крови – происходит разрушение неконъюгированного билирубина и его выведение из организма. Кратность введения и количество плазмы подбирается индивидуально под каждого пациента;
  • Фототерапия (метод физиотерапии) – способствует разрушению несвязанного билирубина и усиливает эффект от донорской плазмы;
  • Трансплантация печени – способствует значительному улучшению обмена билирубина и продлевает жизнь таким пациентам на многие годы.

Лечение второго типа синдрома Криглера-Найяра

  • Фототерапия (метод физиотерапии) – способствует разрушению несвязанного билирубина и усиливает эффект от донорской плазмы;
  • Фенобарбитал принимается внутрь или вводится внутривенно (в зависимости от возраста и тяжести состояния пациента). Взрослым – по 1-5 мг на каждый кг веса, а детям – по 3-5 мг на каждый кг веса в сутки;
  • Плазмаферез – проводится при обострении заболевания для ускоренного снижения несвязанного билирубина;
  • Активированный уголь – 1 таблетка на каждые 10 кг веса пациента за прием, до 3 раз в сутки, между приемами пищи – позволяет сорбировать и вывести несвязанный билирубин из полости кишечника.

Осложнения

При первом типе синдрома Криглера-Найяра за 1-2 года от начала заболевания (зачастую с рождения) развивается билирубиновая энцефалопатия, которая приводить к летальному исходу.

Второй тип данного заболевания протекает без осложнений и его прогноз благоприятный.

Профилактика

В качестве профилактики рождения детей с синдромом Криглера-Найяра семейным парам, в анамнезе которых есть данная патология, необходимо пройти консультацию генетика и сдать кровь на пораженные гены. В случае уже имеющихся детей с такой болезнью рекомендовано отказаться от последующих родов.

При наличии синдрома Криглера-Найяра второго типа рекомендовано соблюдать несколько правил:

  • Не употреблять гепатотоксичные медикаменты и средства, вытесняющие билирубин при связывании глюкуронилтрансферазу (гепарин, аспирин, оральные контрацептивы и пр.);
  • Не употреблять алкогольные напитки;
  • Избегать физических нагрузок, в особенности тяжелых;
  • Избегать всевозможных инфекций и простудных заболеваний;
  • Соблюдать все рекомендации лечащего врача;
  • Своевременно проходить повторные обследования.

Клинические разновидности синдрома Криглера-Найяра

Синдром Криглера Найяра – представитель группы заболеваний, известных как ферменто- или энзимопатии. Оба синонимических термина применяются для определения патологического состояния, вызванного отсутствием или сбоем активности сложных белковых молекул или комплексов, своеобразных биологических катализаторов химических реакций, происходящих в живых тканях организма.

Основной ареал распространения – азиатские страны, на долю которых приходится более 2/3 всех зарегистрированных случаев, однако, может встречаться и у представителей других рас. Прогноз лечения заболевания зависит от своевременного обнаружения раннего начала терапевтических мероприятий. Без этого летальный исход представляется более чем вероятным.

Характер проблемы

Синдром Криглера Найяра – перманентно присутствующая в организме патология, передающаяся от родителей во время формирования плода на хромосомном уровне. Ген, отвечающий за развитие ферментопатии, может быть причиной и других заболеваний наследственной этиологии. Все они касаются сбоев в обмене и усвоении билирубина и сопровождаются желтушностью. Только механизм происхождения сбоя в одном случае связан с одноосновной органической кислотой (глюкуроновой), а при синдроме Жильбера причиной развития негативных проявлений становится дефект микросомальных ферментов.

Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что:

  • ген может передаваться по наследству, долгое время не проявляясь, но при определенных сочетаниях (например, при наличии у обоих родителей) вступать в активное действие;
  • при параллельном существовании здорового и дефектного генотипа, доминирует нормальный, и аномалия никак не проявляется;
  • редкие случаи появления болезни достаточно легко объясняются законами генетики: чем реже встречается дефектный участок хромосомы в человеческой популяции, тем меньше вероятность, что в зачатии ребенка примут участие два родителя с мутантными генами;
  • большинство наследственных аномалий такого типа связано с близкородственными браками или ограниченным числом потенциальных партнеров для спаривания и зачатия в специфическом человеческом сообществе.

Глюкуронилтрансфераза ускоряет реакции глюкуронирования для выведения из организма эстрогенов и андрогенов, токсинов, лекарственных остатков наркотических веществ и отдельных токсинов. Ее недостаток приводит к развитию негативных симптомов, комплекс которых был описан полстолетия назад американскими педиатрами Криглером и Найяром. Их фамилии впоследствии и стали эпонимическим термином для обозначения наследственной патологии.

Формы протекания

Заболевание имеет две разные формы: одна сопровождается полным отсутствием важного фермента, точнее, он есть, но дефект гена приводит к нарушению процесса синтезирования. Фермент образуется неустойчивый и быстро разрушается, совершенно не выполняя своих функций катализатора и транспортировщика гликозильных групп. Если транспортировка осуществляется, происходит синтез молекул, которые организм выводит вместе с желчью. Если образование индифферентных глюкурунидов не происходит, развивается тяжелая форма синдрома Криглера-Найяра, одна их двух, описанных в науке.

Тяжелая: фермента нет

Полное отсутствие соединения билирубина с глюкуроновой кислотой приводит к повышенной концентрации соединения в крови и в головном мозге (точнее, в его сером веществе). С этим связаны и тяжелые симптомы протекания первого типа – неврологическая картина. Существенных морфологических изменений при этом не происходит, при обследовании печени обнаруживается незначительное жировое и соединительное изменение печени. Синдром Криглера-Найяра относится к группе наследственных ферментопатий, и это означает, что симптомы неминуемо проявляются, но в разной степени. При первой, тяжелой форме, когда фермент отсутствует, ребенок страдает с первых часов появления на свет.

У него развивается энцефалопатия, под влиянием гипербилирубинонемии, из-за которой наступает поражение головного мозга (энцефалопатия). Постепенно развиваясь, она проходит 4 фазы, со всеми соответствующими симптомами, и наступает летальный исход.

Более легкая

Активность фермента присутствует, но примерно на 1/5 нормальной. У второго типа синдрома Криглера-Найяра есть собственное название – симптом Ариаса. Он может и не проявляться вплоть до подросткового возраста или выступить симптоматическим рядом вариабельной степени тяжести, но практически без характерных для первой формы осложнений. Хотя отмечены случаи, когда и при втором типе ферментопатии наступление билирубиновой энцефалопатии развивалось под действием внешних факторов. Для этого достаточно присоединения параллельного инфекционного заболевания или сильного стресса.

Читать еще:  Сколько готовятся анализы на гепатит групп а в с

Опасность манифестации синдрома Криглера-Найяра – в появлении желтухи, которую иногда принимают за физиологическую, свойственную многим новорожденным. Но если младенческая желтушка проходит самопроизвольно, еще до достижения месячного возраста, то ядерная появляется в мозговых ганглиях и ядрах.

Поэтому считается, что младенческая желтуха нуждается в проведении дополнительных обследований, а констатировать ее безобидность на основании пожелтения кожного покрова может быть просто опасно для ребенка в дальнейшем.

Симптомы

Проявления наследственной аномалии зависят от формы, в которой она присутствует в организме. В тяжелом течении осложнения начинаются с первых часов, сопровождаются пожелтением слизистых, нистагмом и судорогами. Проведенные исследования показывают повышение уровня билирубина у новорожденого.

Нарастание неврологического поражения происходит по мере развития билирубиновой энцефалопатии, которая последовательно проходит 4 стадии, и в каждой симптомы усиливаются из-за отравления базальных ганглий и ядер серого вещества в мозгу соединениями билирубина, нерасщепленного и не выведенного из организма. Эта же причина становится основной при летальном исходе. А он наступает, даже если предпринимается интенсивная терапия, хотя иногда младенца спасает трансплантация печени, и в большинстве случаев это происходит еще до наступления 2 лет.

У ребенка может наступить отставание в развитии, отсутствие элементарных реакций, полный или частичный паралич конечностей, брадикардия, судороги и даже летаргия.

При втором типе может даже отсутствовать пожелтение, вплоть до определенного возраста, а неврология не проявляться вовсе. Известны случаи, когда больной с синдромом Криглера-Найяра 2 типа доживал до преклонного возраста и не испытывал никаких особенных неудобств, или болезнь сопровождалась пожелтением, но в незначительной степени.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Исключительная редкость заболевания и внешняя схожесть с другими патологиями, видимо, даже не всегда приводит к своевременному обнаружению. Но в развитых странах перинатальная диагностика дает возможность принимать меры с первых часов жизни младенца. Хотя при тяжелом типе синдрома Криглера-Найяра прогноз неблагоприятный – если не производится трансплантация органа, способного вырабатывать необходимый фермент, пациент умирает от билирубинового поражения и ядерной энцефалопатии.

Второй тип синдрома Криглера-Найяра корректируется с помощью фототерапии, приема Фенобарбитала, плазмофореза и приема активированного угля, которые дают возможность в разной степени эффективности выводить несвязанный билирубин или снижать уровень его концентрации. Благоприятный прогноз, при соответствующем лечении, все же означает, что рецессивный ген сохраняется, и у потомства может проявиться в любом поколении, если у второго родителя будет такой же в генотипе.

Это не единственное наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма или деятельности эндокринной системы, поэтому в некоторых странах перед заключением брака предусмотрена процедура прохождения генетической экспертизы.

Синдром Криглера-Найяра: описание, причины, симптомы и лечение

Довольно редко можно услышать о таком заболевании, как синдром Криглера-Найяра. Но, к сожалению, этот диагноз могут поставить одному ребенку на миллион. Может показаться, что это крайне редко встречающееся заболевание, но сегодня, в век генетики, мутации выявляются очень часто. Давайте рассмотрим, что это за заболевание и каково лечение в этом случае.

История открытия

Нужно сказать, что открыли этот синдром довольно недавно, в 1952 году прошлого столетия. Два педиатра, Криглер и Найяр, наблюдая за новорожденными детьми, впервые описали необычные симптомы желтухи. Дальнейшие исследования привели к выявлению патологии в работе печени. У деток был сильно повышен непрямой билирубин, который впоследствии оказывал токсическое воздействие на организм в целом. По данным лабораторных исследований, билирубин был повышен до 765 мкмоль/л, при этом он оставался в этих пределах в течение всей жизни ребенка.

Описание болезни

Синдром Криглера-Найяра является генетическим заболеванием. Клиника болезни выражается в яркой желтухе и тяжелых неврологических нарушениях. Желтуха обнаруживается в первые часы после появления на свет и сохраняется на протяжении всей жизни. Поражения встречаются в одинаковой мере как у мальчиков, так и у девочек. Так как желтушность — это проявление проблем с печенью, то у некоторых пациентов этот орган увеличен в размерах.

Симптомы 1 типа

К сожалению, синдром Криглера-Найяра 1 типа характеризуется прогрессирующим течением. Первые симптомы появляются в первые часы жизни. У малыша становится более выраженная желтушность белков глаз и кожных покровов, чем и отличается от обычной послеродовой желтухи. Она не проходит через несколько дней, а к симптомам добавляются судороги, непроизвольные движения тела и глаз. Через время можно заметить замедление умственного развития, связанное с билирубиновой энцефалопатией.

Симптомы 2 типа

Первые признаки болезни появляются значительно позже, чем при 1 типе. Болезнь может проявить себя в первые годы жизни. У некоторых детей желтуха не проявляется вплоть до подросткового возраста, и неврологические отклонения бывают редко. Симптомы сходны с 1 типом, но не настолько тяжелые. Билирубиновая энцефалопатия может возникнуть после перенесенной инфекции или сильного стресса.

Билирубиновая энцефалопатия

Чем же страшен синдром Криглера-Найяра? Симптомы болезни проявляются в отравлении мозга четырьмя фазами. В первой фазе малыш ведет себя апатично и очень вяло. Это проявляется в плохом сосании, расслабленном состоянии, резкой реакции на посторонние звуки. Крик малыша при этом монотонный, он часто срыгивает и может даже открыться рвота, взгляд его блуждающий, как будто он что-то потерял. Дыхание может быть замедленным.

Вторая фаза может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев. Ребенок становится напряженным, мышцы тела принимают неестественное положение, ручки постоянно сжаты в кулак, спина выгибается дугой. Крик из монотонного переходит в очень резкий, пропадает сосательный рефлекс и реакция на звуки. Появляются судороги, храп, потеря сознания.

Третья фаза проявляется периодом ложного улучшения состояния. Все предыдущие симптомы на время исчезают.

Четвертая фаза может появиться на 5 месяце жизни и проявляться явными симптомами физической и умственной отсталости. Малыш не держит голову, не следит за движущимися предметами, не реагирует на голос близких людей. У него развиваются судороги, парезы, параличи. К сожалению, отравление мозга при 1 типе происходит очень быстро, и ребенок умирает в младенческом возрасте.

Причины заболевания

Основная причина болезни кроется в генах. В них нарушается процесс образования определенного фермента, который отвечает за выработку билирубина. По большей части этим заболеванием страдает азиатское население планеты. Мутирующий ген передается по аутосомно-рецессивному типу. В этом случае оба родителя малыша могут быть носителями мутации, но сами быть здоровыми. Также может быть носителем один из родителей, тогда вероятность проявления болезни будет 50 на 50%.

Лечение

Для детей, которым поставлен диагноз синдром Криглера-Найяра, лечение направлено на удаление из организма свободного билирубина. Также важно предотвратить развитие токсического повреждения головного мозга.

Для его лечения используются лекарства, повышающие активность уридиндифосфат-глюкуронидазы, фермента, приводящего к необратимым процессам в печени. Для этого применяется «Фенобарбитал» в дозировке до 5 мг на килограмм веса в сутки. Нужно заметить, что он положительно влияет исключительно на синдром Криглера-Найяра 2 типа. При 1 типе организм на «Фенобарбитал» практически не реагирует.

Диагностика

На сегодняшний день медицина способна установить причины таких заболеваний, как синдром Криглера-Найяра. Симптомы и методы лечения описаны достаточно давно, а сейчас при помощи ДНК-тестов можно предопределить генетическую предрасположенность к заболеваниям еще внутриутробно. После рождения малыша ДНК-диагностика дает точный ответ о том, есть ли мутация в определенных генах.

При подозрении на синдром Криглера-Найяра у родителей собирается анамнез и проводятся ДНК-тесты для подтверждения диагноза.

Профилактика заболевания

Профилактические меры при синдроме Криглера-Найяра состоят в предотвращении появления осложнений.

При синдроме I типа очень важно предотвратить развитие билирубиновой энцефалопатии, потому что именно она приводит к преждевременной гибели больного.

При синдроме II типа профилактика сводится к информированию больного об обстоятельствах, которые могут спровоцировать обострение заболевания. Это осложняющие инфекции, перенапряжение, беременность, принятие спиртного и лекарственных препаратов без контроля лечащего врача. Все это может вызвать повышение билирубина в крови и привести к сильной интоксикации. В этой статье невозможно описать все случаи, ведь синдром Криглера-Найяра (лечение, причины, симптомы которого рассмотрены нами) может проявляться у детей индивидуально.

Синдром Криглера-Найяра

. или: Синдром Криглера-Наджара, врожденная негемолитическая неконъюгированная билирубинемия

Синдром Криглера-Найяра — это редкое наследственное заболевание, проявляющееся выраженной желтушностью кожи и симптомами нарушения центральной нервной системы (нарушение сознания вплоть до комы, судороги, рвота и др.) из-за токсического действия непрямой фракции билирубина.

Билирубин — вещество, образующееся при распаде гемоглобина — белка, содержащегося в клетках крови (эритроцитах). При разрушении гемоглобина и некоторых других белков (например, миоглобина — белка мышц) образуется “ свободный” (непрямой) гемоглобин. Он является токсическим веществом (отравляет организм). Свободный билирубин с кровью попадает в печень, где, связываясь со специальным белком (глюкуронилтрансферазой), превращается в “ связанный” (прямой) билирубин. Он не токсичен.

Причиной заболевания является врожденное отсутствие или снижение количества фермента глюкуронилтрансферазы.
Таким образом, при данном заболевании токсичный непрямой билирубин не связывается с глюкуронилтрансферазой и циркулирует в организме, отравляя его.

Симптомы синдрома Криглера-Найяра

Формы

Причины

  • Заболевание является наследственным, связано с мутациями на уровне генов.
  • Причиной является нарушение выработки фермента глюкуронилтрансферазы (при первом типе фермент отсутствует полностью, при втором содержится в очень малом количестве (не более 20% от нормы).
  • Билирубин — вещество, образующееся при распаде гемоглобина — белка, содержащегося в клетках крови (эритроцитах). При разрушении гемоглобина и некоторых других белков (например, миоглобина — белка мышц) образуется “ свободный” гемоглобин (непрямой). Он является токсическим веществом (отравляет организм). Свободный билирубин с кровью попадает в печень, где, связываясь со специальным белком (глюкуронилтрансферазой), превращается в “ связанный” (прямой) билирубин. Он не токсичен.
  • При данном заболевании токсичный непрямой билирубин не связывается с глюкуронилтрансферазой и циркулирует в организме.
  • Токсичный непрямой билирубин накапливается в крови, в результате возникает желтушное окрашивание кожи и слизистых, нарушаются функции центральной нервной системы.

Врач гастроэнтеролог поможет при лечении заболевания

Диагностика

  • Анализ анамнеза и жалоб заболевания: характерна периодически возникающая желтуха (при втором типе) и резко выраженная желтуха, нарушение центральной нервной системы (судороги, нарушение сознания) с рождения.
  • Наследственность: характерны аналогичные симптомы у одного из родителей.
  • Биохимический анализ крови: повышение уровня билирубина в крови (непрямой фракции).
  • Генетический анализ — обнаружение мутаций в гене UGTIAI.
  • Возможна также консультация терапевта, медицинского генетика.
Читать еще:  Сколько делается анализ на гепатит

Лечение синдрома Криглера-Найяра

  • Специфического лечения не разработано. При первом типе единственным действенным методом является трансплантация печени.
  • Все остальные методы направлены на снижение уровня билирубина в крови и уменьшение его токсического действия. Они позволяют продлить жизнь на (короткий срок). Применяют:
    • фототерапия (облучение тела специальными лампами, под воздействием которых разрушается билирубин, накопившийся в крови);
    • индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал);
    • плазмаферез (пропускание плазмы (жидкой части) крови через фильтры, которые улавливают крупные молекулы, в том числе билирубин);
    • гемосорбция (пропускание крови через аппарат, который сорбирует (выделяет из крови, притягивая к себе) токсические вещества;
    • переливание крови;
    • внутривенное введение белковых растворов (альбумина);
    • обильное питье.

Осложнения и последствия

  • При первом типе прогноз неблагоприятный. Дети погибают вскоре после рождения.
  • При втором типе прогноз благоприятный. В большинстве случаев проявления ограничиваются желтухой, осложнений нет.

Профилактика синдрома Криглера-Найяра

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ

Необходима консультация с врачом

  • Авторы

“ Основы клинической гепатологии”, В.Г.Радченко, А.В.Шабров, Е.Н. Зиновьева, 2005г.
“ Гепатит и последствия гепатита”, К.П.Майер, 2004г.
“ Болезни печени”, С.Д.Подымова, 2005г.
“ Болезни печени и желчных путей”, А.А.Ильченко, 2011г.

Что делать при синдроме Криглера-Найяра?

  • Выбрать подходящего врача гастроэнтеролог
  • Сдать анализы
  • Получить от врача схему лечения
  • Выполнить все рекомендации

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – генетическое заболевание из класса ферментопатий, характеризующееся нарушением одного из звеньев процесса обезвреживания и выведения билирубина – конъюгации. Симптомами этого состояния являются желтуха печеночного генеза и тяжелые неврологические нарушения, которые могут привести к летальному исходу еще в младенческом возрасте. Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится посредством биохимических проб и определения уровня неконъюгированного билирубина в плазме крови, а также молекулярно-генетическими методиками. Специфического лечения заболевания не существует (за исключением трансплантации печени), терапия сводится к увеличению разрушения и элиминации билирубина из организма (гемосорбция, фототерапия, плазмаферез, прием барбитуратов).

Общие сведения

Синдром Криглера-Найяра – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением связывания билирубина с глюкуроновой кислотой, что является ключевым этапом его обезвреживания и выведения из организма. Впервые это заболевание было описано в 1952 году двумя американскими педиатрами – Джоном Криглером и Виктором Найяром. Дальнейшее изучение синдрома Криглера-Найяра показало, что это состояние имеет генетическую природу и аутосомно-рецессивный характер наследования, кроме того, удалось выявить две клинические разновидности данной патологии. Заболевание достаточно редкое, поэтому точные цифры встречаемости не определены – большинство исследователей полагает, что она находится на уровне 1:1 000 000. Половое распределение больных синдромом Криглера-Найяра не имеет особенностей, заболевание с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек. В лечении этого состояния крайне важна ранняя (в идеале – пренатальная) диагностика, так как от своевременности начатой терапии очень сильно зависят прогноз заболевания и качество жизни больного.

Причины синдрома Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра относят к классу ферментопатий (по другой классификации – к группе неконъюгированных гипербилирубинемий), причина этого заболевания кроется в недостаточности уридиндифосфатглюкуронидазы 1, функцией которой является связывание билирубина с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. В итоге этого биохимического процесса билирубин становится способным растворяться в воде, выводиться в составе желчи и, главное, значительно падает его токсичность. При синдроме Криглера-Найяра этот процесс резко замедлен или не происходит совсем, вследствие чего возникает задержка элиминации билирубина из организма и его накопление. Билирубин обладает выраженной нейротоксичностью, при повышении концентрации в крови это вещество начинает откладываться в тканях кожных покровов и слизистых оболочек, приводя к развитию желтухи. Когда концентрация билирубина превышает определенный порог, соединение начинает проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, приводя к тяжелой энцефалопатии (особенно повреждаются базальные ядра). При отсутствии лечения больные синдромом Криглера-Найяра погибают от многочисленных неврологических расстройств и нарастающей печеночной комы.

Причиной низкой активности уридиндифосфатглюкуронидазы являются мутации гена UGT1A1, который располагается на 2-й хромосоме, отвечает за аминокислотную последовательность и выделение этого фермента. Помимо синдрома Криглера-Найяра дефекты этого гена могут приводить к ряду других нарушений билирубинового обмена наследственного характера – синдрому Жильбера, транзиторной неонатальной билирубинемии семейного типа. Механизм наследования мутаций гена UGT1A1 при синдроме Криглера-Найяра аутосомно-рецессивный. При этом описано несколько вариантов возможного повреждения этого гена, которые приводят к разному течению данного заболевания.

Классификация и симптомы синдрома Криглера-Найяра

В настоящее время описаны две основные клинические формы синдрома Криглера-Найяра, в основном различающиеся между собой тяжестью проявлений и прогнозом заболевания. Это обусловлено типом генетического дефекта в UGT1A1. Первый тип заболевания (СКН-1) вызывается миссенс-мутациями, приводящими к появлению неполноценного фермента, имеющего сигнальную последовательность аминокислот, характерную для подвергающихся внутриклеточной утилизации белков. Таким образом, при этой форме дефект гена поражает кодирующие участки (экзоны), что вызывает развитие патологии у гомозигот. Вскоре после своего образования уридиндифосфатглюкуронидаза 1 разрушается и конъюгации билирубина не происходит совсем.

Синдром Криглера-Найяра 1-го типа характеризуется тяжелым и стремительным течением – первые признаки гипербилирубинемии в виде желтухи обнаруживаются уже через несколько часов после рождения. Со временем к ним присоединяются неврологические нарушения – нистагм, судорожные приступы, иногда возникает опистотонус. Желтуха сохраняется на протяжении всей жизни ребенка, его умственное развитие резко отстает от такового у сверстников, симптомы заболевания неуклонно нарастают даже при интенсивном лечении. Обычно больные синдромом Криглера-Найяра 1-го типа умирают на протяжении первого года жизни из-за интоксикации билирубином и поражения базальных подкорковых ядер (ядерная энцефалопатия).

Причиной синдрома Криглера-Найяра 2-го типа также являются миссенс-мутации гена UGT1A1, однако они могут возникать как в кодирующей последовательности (экзонах), так и в промоторе – участке, отвечающем за экспрессию данного гена. У большинства больных СКН-2 наблюдается наличие на одной хромосоме дефекта экзона, на другой – промотора, то есть, такие лица являются компаунд-гетерозиготами. Результатом нарушения является продукция дефектной формы фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, которая не разрушается, но имеет пониженную (на уровне 20-25% от нормы) функциональную активность. Поэтому синдром Криглера-Найяра 2-го типа характеризуется менее тяжелой клинической картиной и более благоприятным прогнозом.

В первые месяцы и даже годы жизни больных синдром Криглера-Найяра этого типа нередко проявляется только незначительной желтухой, при отсутствии лечения к подростковому периоду могут развиваться неврологические отклонения. В ряде случаев, особенно при правильно назначенных терапевтических мероприятиях, никаких нарушений со стороны центральной нервной системы не возникает вовсе. Проявления желтухи различной степени выраженности у больных синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут сохраняться на протяжении всей жизни и нередко расцениваются как индикатор осложнений и ухудшения состояния пациента. С возрастом иногда появляется нистагм, могут регистрироваться судорожные припадки, однако течение и выраженность симптомов заболевания всецело зависят от качества лечения и выполнения рекомендаций специалистов.

Диагностика синдрома Криглера-Найяра

Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится на основании данных общего осмотра ребенка, биохимических исследований крови, желчи и мочи, молекулярно-генетических анализов. При осмотре выявляется желтуха, возникшая в первые часы (при СКН-1) или месяцы (СКН-2) жизни, признаки неврологических нарушений (опистотонус, нистагм, длительное сохранение транзиторных рефлексов). У больных 2-м типом синдрома Криглера-Найяра неврологические расстройства могут регистрироваться во взрослом возрасте, тогда как у детей наблюдается только желтуха. Также с возрастом могут присоединяться такие проявления, как нейросенсорная глухота или хореоатетоз.

При биохимическом исследовании крови выявляется выраженная непрямая гипербилирубинемия (вплоть 200-350 мкмоль/л), отсутствие (при синдроме Криглера-Найяра 1-го типа) или резкое снижение концентрации прямого билирубина. Конъюгированная фракция этого соединения отсутствует в желчи при СКН-1 и присутствует в незначительных количествах при СКН-2. Фенобарбиталовая проба при синдроме Криглера-Найяра положительна только в случае наличия уридиндифосфатглюкуронидазы, то есть при СКН-2. Изучение концентрации неконъюгированного билирубина в моче показывает его увеличение. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Криглера-Найяра производится врачом-генетиком – он совершает прямое секвенирование последовательности гена UGT1A1 с целью выявления мутаций. При отягощенной по этому заболеванию наследственности у родителей может осуществляться пренатальная диагностика патологии. Дифференциальный диагноз следует проводить с обычной транзиторной желтухой новорожденных и синдромом Жильбера.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Специфического или этиотропного лечения синдрома Криглера-Найяра на сегодняшний день не существует, все терапевтические мероприятия назначаются для ускорения распада билирубина, его выведения из организма и защиты ЦНС. Особых отличий в терапии 1-го или 2-го типа заболевания нет (за исключением активизации микросомального окисления барбитуратами, которая не производится при 1-м типе), однако при СКН-1 лечение лишь незначительно оттягивает наступление летального исхода. Самым радикальным методом лечения синдрома Криглера-Найяра в настоящее время является операция по аллотрансплантации печени от родственника или генетически сходного донора – в этом органе происходит образование уридиндифосфатглюкуронидазы.

Синдром Криглера-Найяра 2-го типа лечат назначением умеренных доз барбитуратов для активации окисления билирубина и увеличения образования нужного фермента. Кроме того, показаны плазмаферез, гемосорбция, заместительное переливание крови – все эти процедуры направлены на удаление неконъюгированного билирубина из организма. Неплохие результаты у больных синдромом Криглера-Найяра дает фототерапия – облучение кожных покровов приводит к частичному разрушению билирубина и освобождению рецепторов тканей для новых порций этого токсина, что снижает его концентрацию в крови. Правильный питьевой режим и повышенное потребление жидкости ускоряет выведение токсина из организма, поэтому следует избегать обезвоживания. Необходим постоянный мониторинг уровня этого вещества в плазме крови, особенно опасным считается его количество свыше 300-340 мкмоль/л – при такой концентрации билирубин становится способным проникать через гематоэнцефалический барьер.

Прогноз и профилактика синдрома Криглера-Найяра

Прогноз синдрома Криглера-Найяра 1-го типа исключительно плохой – из-за полного отсутствия активности фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1 больные умирают на протяжении первого года жизни из-за осложнений ядерной энцефалопатии. Течение СКН-2 зависит от таких факторов, как выраженность проявлений, своевременность диагностики и начала лечения, соблюдения рекомендаций специалистов, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев прогноз относительно благоприятный – больные синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут прожить до преклонного возраста, из характерных проявлений патологии их может беспокоить только желтуха. Профилактика этого состояния возможна только в рамках консультации генетика для родителей, имеющих отягощенную наследственность по этому заболеванию, а также при помощи пренатальной диагностики.

Читать еще:  Симптомы цирроза печени

Синдром Криглера — Найяра

Что такое Синдром Криглера — Найяра —

Синдром Криглера — Найяра — врождённaя наследственная злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия, характеризующaяся желтухой и тяжёлым поражением нервной системы. С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Синдром Криглера-Найяра I типа наблюдается у людей различных этнических групп, чаще у населения Азиатского региона. Частота возникновения заболевания: 1:1 млн. новорожденных.

С одинаковой частотой синдром Криглера-Найяра встречается как у мальчиков, так и у девочек.

Впервые заболевание было описано в 1952 г. Криглером и Найяром. Авторами cообщалось о 6 пациентах из трех родственных семей, у которых содержание непрямого билирубина достигало 442-765 мкмоль/л в первые дни после рождения и сохранялось на таком уровне до конца жизни. Несколько позже Д. Аладжиль и М. Одьевр сообщили о 3 детях с синдромом Криглера-Найяра I типа с обратным развитием патологии у 2 из них в течение 1 года и 3 лет, с нормальным психомоторным развитием на фоне фототерапии./p>

За время, прошедшее после публикации первого случая, появилось более 80 сообщений о данном заболевании. >

Что провоцирует / Причины Синдрома Криглера — Найяра:

Относится к разряду печеночных паренхиматозных желтух. Характер течения зависит от типа (разновидности) синдрома. В основе заболевания лежит генетический дефект, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу и заключающийся в частичном или полном отсутствии глюкуронилтрансферазы.

Патогенез (что происходит?) во время Синдрома Криглера — Найяра:

Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой , обусловленного отсутствием или значительной недостаточностью фермента глюкуронилтрансферазы .

Выделяют два варианта синдрома:

  • 1-й тип: полное отсутствие активности глюкуронилтрансферазы. Обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI, что приводит к образованию неполноценного фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, который разрушается. В связи с чем реакции глюкунизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе ядрах серого вещества, обуславливая тяжёлую клинику заболевания.
  • 2-й тип: синдром Ариаса — активность фермента менее 20 % от нормальной. Заболевание также обусловлено мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI. Больные часто являются компаундгетерозиготами, имеющими в одной хромосоме инсерцию в промотере, а в другой миссенс-мутацию в экзоне. Кроме того описаны пациенты несущие инсерции в промоторной области гена UGTIAI в гомозиготном состоянии в сочетании со структурной мутацией в экзоне.

Симптомы Синдрома Криглера — Найяра:

I тип: характеризуется злокачественный прогрессирующим течением. Манифестация наступает в первые часы жизни. Клинические проявления: желтушность склер и кожных покровов, судороги, опистотонус, нистагм, атетоз, замедление умственного развития (билирубиновая энцефалопатия), на ЭЭГ регистрируется медленная активность в задних долях и параксизмальная активность. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. В желчи полностью отсутствует конъюгированный билирубин. В отсутствии лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи .

1 фаза билирубиновой энцефалопатии.

В первой фазе энцефалопатии наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким с длительными периодами остановки. Могут отмечаться: монотонный крик, срыгивания, рвота, «блуждающий взгляд». Наблюдается цианоз.

2 фаза билирубиновой энцефалопатии.

Вторая фаза продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом. Характерно вынужденное положение тела с «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулаки кистями. Ребенок пронзительно кричит, у него отмечается выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение видимой реакции на звук, сосательного рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги.

3 фаза билирубиновой энцефалопатии.

Третья фаза период ложного благополучия. Явления спастичности полностью или частично исчезают.

4 фаза билирубиновой энцефалопатии.

В четвертой фазе (на 3-5 месяце жизни) формируются стойкие неврологические нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие звуковые раздражители; не следит за игрушкой.

Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях больные с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.

II тип: занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера-Найяра I типа и синдромом Жильбера . Манифестация наступает несколько позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет. У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с 1 типом, но менее тяжёлые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюгуронид. Проба с фенобарбиталом положительная.

Диагностика Синдрома Криглера — Найяра:

ДНК-диагностика: основана на поиске мутаций во всех экзонах гена UGTIAI, анализе промоторной области, а также косвенная ДНК-диагностика с использованием трёх полиморфных ДНК-маркеров, лежащих в районе локализации гена.

Проба с фено­барбиталом — определениe фракций билиру­бина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Лечение Синдрома Криглера — Найяра:

  1. индукторы микросомальных ферментов: фенобарбитал до 5 мг/кг сутки, а после 12 лет и глутетимид. (эффективен при втором типе). Перспективным видится применение цитохромов
  2. гемосорбция
  3. фототерапия — разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40-45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии, так как кислород усиливает декомпозицию билирубина. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени (при 1 типе)
  4. плазмaферез
  5. трансплантация печени — принципиально улучшает прогноз заболевания, т.к. способствует нормализации обмена билирубина.
  6. кровопускания
  7. обменные переливания крови, альбумина.
  8. выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике)
  9. использование достаточной водной нагрузки (профилактика синдрома сгущения желчи)
  10. стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, перегрузки), препаратов — конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Следует избегать состояний, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ацидоз);

Кровопускания, обменные переливания крови, плазмаферез, которые применяются для снижения уровня билирубина в крови, менее эффективны Желтуха сохраняется в той или иной степени в течение всей жизни.

Профилактика Синдрома Криглера — Найяра:

Профилактика при синдроме Криглера-Найяра заключается в предупреждении возникновения осложнений.

При синдроме I типа необходимо предотвращать развитие билирубиновой энцефалопатии, так как она ведет к ранней гибели пациента.

При синдроме II типа профилактика сводится к информированию больного о факторах, которые могут провоцировать обострения (резкий подъем уровня неконъюгированного билирубина). Это интеркуррентные инфекции, стресс, беременность, прием алкоголя и лекарственных препаратов.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром Криглера — Найяра:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Синдрома Криглера — Найяра, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас ? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни. Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача, чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации, возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой. Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе Вся медицина. Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab, чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector