4 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита с

Безинтерфероновая терапия гепатита С

В России зарегистрированы и начали широко применяться новые препараты прямого противовирусного действия ППД: Викейра Пак (Abbvie), Даклинза и Сунвепра (Bristol-Myeres Squibb) и Симепревир (Janssen), Софосбувир (Совальди, Janssen) и Нарлапревир (отечественный препарат, RPharm)

Появление новых препаратов прямого противовирусного действия – это возможность полной победы над гепатитом С. В клинических испытаниях и по данным клинической практики эффективность лечения этими препаратами составляет от 80 до 99%, а нежелательные явления – минимальные.

Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита С

Для назначения курса лечения необходимо обследование, а во время лечения контроль эффективности и безопасности лечения в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени.

По механизму действия все препараты представляют собой ингибиторы различных протеаз вируса: NS3, NS4, NS5A, NS5B. Разные сочетания препаратов позволяют получить выздоровление, с вероятностью в ряде случаев до 100%. Среди препаратов есть пангенотипические, то есть эффективные для всех генотипов, и препараты, действующие только на определенные генотипы вируса (1а, 1в, 2а/b, 3а/в).

СОФОСБУВИР – ингибитор NS5В – следует принимать в дозе 400 мг (1таблетка) один раз в сутки. Применяется только в комбинации с другими препаратами ППВД или с рибавирином и интерфероном.

Софосбувир выводится в основном (60%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Софосбувир вступает в межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – ингибитор NS5B — доступен в комбинации с софосбувиром(400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир взаимодействует с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентами статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии (ВИЧ).

ДАКЛАТАСВИР – ингибитор NS5А – применяется 1 таблетка 60 мг в день в комбинации с другими препаратами ППВД, в том числе с софосбувиром, или рибавирином с интерфероном. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответствующего контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир). Рекомендуемая доза 1 раз в суткиво время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия, а также класс цирроза.

ВЕЛПАТАСВИР – ингибитор NS5А, 1 раз в день 100 мг. Эффективен для всех генотипов вируса. Препарат применяется в комбинации с софосбувиром и воксилапревиром – ВОСЕВИ. Показана его эффективность при перелечивании пациентов с неудачной терапией и формированием мутаций.

МАВИРЕТ – комбинация глекапревира с прибрентасвиром у пациентов с любым генотипом, рекомендован также для перелечивания, так как мутации не влияют на результат лечения.

СИМЕПРЕВИР – ингибитор NS3/4А — следует принимать одну капсулу 150 мг в сутки. Пациентам, принимающим симепривир, нужно с осторожностью лечиться другими препаратами, в частности антиретровирусными.

АСУНАПРЕВИР – ингибитор NS3/4A протеазы, применяется 100 мг 2 раза в день. Препарат назначается в комбинации с даклатасвиром, а также в схемах с рибавирином и интерфероном.

НАРЛАПРЕВИР – ингибитор NS3 протеазы (отечественный препарат), 200 мг 1 таблетка в день, применяется в комбинации с рибавирином и интерфероном, с обязательным включением в схему лечения ритонавира. Есть ряд ограничений при единовременном применении с другими лекарственными препаратам. Противопоказанием является цирроз печени класса В и С.

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хронического вирусного гепатита

Выбор наиболее эффективной схемы для пациента проводится врачом гепатологом обязательно с учетом степени поражения печени (есть ограничения при высоком классе цирроза), генотипа вируса и сопутствующих хронических заболеваний, так как большинство препаратов имеет выраженные межлекарственные взаимодействия. Иногда необходимо учитывать опыт предыдущего неудачного лечения препаратами интерферона, так как это повышает вероятность исходных мутаций устойчивости к препаратам у вируса, снижающую возможность выздоровления.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения рибавирина у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

Софосбувир+Ледипасвир

Софосбувир+Симепревир

Софосбувир+Даклатасвир

Софосбувир+Велпатасвир

Викейра Пак ( генотип 1в – 12 недель, генотип 1а – 24 недели).

Даклатосвир + Аунапревир – 24 недели

Для лечения пациентов с генотипом 2 и 3 существует две безинтерфероновые схемы, которые могут применяться также и при других генотипах – пангенотипические схемы.

Софосбувир+даклатасвир

Софосбувир +велпатасвир

Новые все более эффективные и безопасные препараты прямого противовирусного действия вводятся в клиническую практику постоянно. Информация о них регулярно появляется на нашем сайте.

Лечение новыми препаратами. Мнение специалиста

Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.

Лечение назначают продавцы препаратов по телефону и скайпу, без учета сопутствующих заболеваний, что может проявиться в побочных действиях, иногда смертельно опасных.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

Противовирусные препараты при гепатите С

Противовирусные препараты при гепатите С помогают полностью избавиться от болезни. На фармацевтическом рынке их присутствует очень много, но по эффективности данные лекарства отличаются. О том, какие подойдут лучше в конкретной ситуации расскажет врач. Необходимо разобраться с основными принципами их приема и побочными реакциями.

Показания к использованию

Противовирусные средства назначают при диагностировании гепатита С лабораторными методами. Для того чтобы правильно подобрать лекарства и дозировку, необходимо установить стадию развития болезни, степень проявления осложнений. Схема лечения должна учитывать также генотип вируса, поскольку препараты при разных типах возбудителей отличаются.

Противовирусные препараты прямого действия показали высокую эффективность при наличии таких осложнений гепатита С:

  • фиброза;
  • цирроза;
  • повышенной вирусной нагрузки;
  • осложнений гепатита С на другие органы.

Показаниями для назначения Рибавирина и интерферонов являются СПИД и онкозаболевания, но без препаратов прямого действия использовать их не рекомендуется.

Противопоказания

Терапия противовирусными средствами имеет противопоказания. Она будет неэффективной, если лечение с их помощью уже применялось, но не обеспечило положительный результат.

Противопоказана противовирусная терапия при гепатите С следующим категориям больных:

Беременность

  • склонным к депрессии;
  • беременным женщинам;
  • имеющим аллергию на компоненты;
  • пациентам с ишемической болезнью;
  • больным тиреотоксикозом;
  • перенесшим трансплантацию органов;
  • пациентам с аутоиммунным гепатитом;
  • больным сахарным диабетом.

Иммуномодуляторы противопоказаны также пациентам с рассеянным склерозом, бронхиальной астмой.

Противопоказанием для назначения Рибавирина, помимо вышеуказанных, являются проблемы с сердцем и почками.

Во время лечения противовирусными препаратами необходимо пользоваться средствами контрацепции. При необходимости терапии кормящей матери, ребенка переводят на искусственное вскармливание, поскольку неизвестно, проникают ли данные медикаменты в грудное молоко или нет.

Терапия малоэффективна, если больной употребляет алкоголь или наркотики. Противовирусные средства разрешается принимать не раньше, чем через 3 месяца после отказа от вредных привычек. Поскольку антивирусная терапия влияет на состояние нервной системы, вызывая утомляемость, пациенту запрещается водить транспорт и выполнять работы, требующие высокой концентрации внимания.

С осторожностью лекарства назначают пожилым людям, детям, а также больным циррозом. Не все противовирусные медикаменты можно применять для терапии таких категорий больных.

Цирроз печени

Эффективность противовирусных препаратов при гепатите С

Современные противовирусные препараты позволяют вылечить гепатит С даже 1 и 4 генотипа. При этом для выздоровления требуется меньше времени, чем при использовании интерферонов и Рибавирина. Их действие направлено непосредственно против вирусных белков, что препятствует размножению возбудителя. Это позволяет полностью вывести вирус из организма, благодаря чему вероятность рецидивов снижается. В результате применения данных медикаментов вылечиться смогли 90% пациентов. Прогноз при таком лечении хороший.

Противовирусные препараты для лечения гепатита С показывают высокий результат только при комплексном применении, с четким придерживанием схемы. Комбинацию медикаментов подбирают с учетом генотипа вируса и наличия сопутствующих заболеваний. Терапия онкобольных и пациентов с ВИЧ/СПИД имеет свои особенности. Определенная схема разработана и для больных циррозом.

Разновидности

Фармацевтами разработано несколько препаратов противовирусного действия. В список рекомендуемых медикаментов для лечения гепатита С включаются:

Ацикловир

  • Интерфероны. Медикаменты дают лучший результат при комбинированном лечении. Монотерапия малоэффективна и требует длительного времени для выздоровления пациента.
  • Ингибиторы обратной транскриптазы. К этой группе принадлежат Рибавирин и Ацикловир. Они дают меньше побочных явлений, чем интерфероны, чаще используются в комплексе.
  • Применение Рибавирина позволяет вылечить пациентов с циррозом печени.
  • Иммуномодуляторы. Их эффективность такая же, как и у предыдущей группы препаратов. Назначают такие лекарства при непереносимости Рибавирина или Ацикловира.
  • Препараты прямого действия. Показали самую высокую результативность, назначаются в комплексе с прочими противовирусными средствами.
  • Гепатопротекторы. Их функция — восстановление печени. Применяются при хроническом течении болезни и на начальных этапах цирроза, помогая поддерживать функции органа.

Некоторыми медиками практикуется назначение индукторов интерфероногенеза, однако положительный результат в ходе клинических исследований отмечается редко. Больные с первым генотипом выздоравливают только в 10% случаев. К этой группе относятся: Амиксин, Циклоферон. Последний препарат более эффективен в лечении гепатита С, поскольку стимулирует выработку интерферонов в печени.

Из современных препаратов прямого действия для лечения гепатита С используются:

Ледипасвир

  • Софосбувир. Медикамент применяется во всех схемах лечения гепатита С, вне зависимости от осложнений и наличия сопутствующих болезней. Его применяют в комбинации с другими противовирусными препаратами. Для больных с 1 и 4 генотипом показано употребление Рибавирина одновременно с ним;
  • Ледипасвир. При употреблении данного медикамента можно обойтись без Рибавирина и Интерферона. Средство показывает положительный результат, даже если другие схемы лечения не дали улучшений. Его практикуют при циррозе печени и ВИЧ-инфекции. Не рекомендуется для пациентов со 2 и 3 генотипом;
  • Даклатасвир. Препарат применяется для лечения пациентов с любым генотипом вируса. Допускается его прием с Рибавирином;
  • Виропак. Препарат, содержащий Ледипасвир и Софосбувир. При 1 и 4 генотипе вируса позволяет отказаться от использования Рибавирина и Интерферона. Больным со 2 генотипом Рибавирин оставляют.

Помимо описанных препаратов, существует еще много дженериков, имеющих аналогичный состав. Их стоимость намного ниже оригинала. Производство таких лекарств концентрируется в основном в Индии. Терапевтический эффект данных медикаментов может немного уступать. При осложнениях гепатита С выздоравливает 60–80% пациентов.

Читать еще:  Финики и печень калорийность польза противопоказания

Есть ли побочные эффекты

Преимуществом противовирусных медикаментов является небольшое количество побочных явлений. При лечении больные жалуются на утомляемость, сонливость, головную боль. Однако эти реакции менее выражены, чем при применении интерферонов.

Появление побочных эффектов чаще вызвано неправильной комбинацией препаратов. Проблемы могут возникнуть при одновременном приеме других средств на протяжении медикаментозной терапии. При совместном приеме таблеток Софосбувира с Интерфероном и Рибавирином пациенты чаще всего жалуются на проблемы с дыханием, кашель, бессонницу, ухудшение зрения, проблемы с пищеварением, высокую температуру, сухость кожи. Лабораторные исследования показывают снижение количества тромбоцитов, гемоглобина. Одной из реакций на такую комбинацию являются судороги, боль в спине. Отмечается сильная потеря веса, обезвоживание и астения. Больной не может спокойно переносить сильные звуки и резкие запахи.

Если применяется схема Софосбувир-Рибавирин, побочные реакции у пациента менее выражены. Наблюдается раздражительность, усталость, пациенты отмечают бессонницу и тошноту. Анализы крови показывают повышенное количество билирубина и снижение гемоглобина.

Чтобы уменьшить отрицательные реакции противовирусных медикаментов, пациенту прописывают диету с исключением жареных и жирных блюд, а также алкоголя. Побочные явления усиливаются при таких патологиях:

Болезни сердца

  • проблемах с пищеварением;
  • нарушениях деятельности почек;
  • наличии проблем с сердцем и сосудами;
  • расстройствах психики;
  • хронических болезнях органов дыхания.

Не допускается одновременный прием Софосбувира с Боцепревиром и Телапревиром, которые также применяются для лечения гепатита С.

Ингибиторы обратной транскриптазы оказывают влияние на костный мозг, могут вызвать панкреатит. При лечении такими препаратами ухудшается психическое состояние больного, возникают проблемы с сердцем и щитовидной железой. Отмечаются также случаи почечной недостаточности. Последствием неконтролируемого приема может стать остановка сердца.

Любой противовирусный препарат может вызвать аллергическую реакцию. В случае появления такого признака терапию с его применением следует отменить, заменив другим лекарством.

Для лечения гепатита С разработано много препаратов. Медики предпочитают назначать их в комплексе. Они отличаются эффективностью и степенью выраженности отрицательных реакций. При правильном приеме побочных эффектов не возникает либо они слабо выражены.

Эффективные противовирусные препараты при гепатите С

Противовирусная терапия (ПВТ) – базовая методика, используемая при лечении пациентов с диагнозом гепатит С.

Рассмотрим основные препараты для ПВТ, схемы и продолжительность терапевтического курса, разберем необходимые анализы и рекомендацию по восстановлению, а также расскажем о вариантах бесплатного противовирусного лечения в России.

О чем я узнаю? Содержание статьи.

Что такое ПВТ при гепатите С?

Противовирусная терапия при гепатите С, купирующая негативное воздействие возбудителя инфекции, позволяет предотвратить рецидивы и полностью избавиться от заболевания у 40-85% пациентов. Эффективность ПВТ зависит от:

  • возраста и пола;
  • типа гепатита С;
  • степени поражения гепатоцитов;
  • продолжительности заболевания.

Терапия признается успешной при отсутствии вирусов в крови через год со дня окончания лечебного курса.

Препараты для противовирусной терапии

Препараты от гепатита С делятся на 3 группы:

  1. Препараты старого поколения, подавляющие размножение гепаднавируса HCV (Hepatitis С Virus). Противовирусная терапия строится на использовании Интерферона Альфа. Для повышения эффективности применяют Рибавирин, рекомендованный при хронизации заболевания. Такое лечение помогает только в 50 случаях из 100 (данные актуальны для 1 вирусного генотипа, при 2 и 3 показатель увеличивается до 70-90) и имеет ряд возможных побочных эффектов, включающих:
    1. нарушение сна и депрессии;
    2. кишечные и желудочные расстройства;
    3. возникновение дефицита железа и патологий аутоиммунной природы;
    4. развитие пороков сердца и тахикардии.
  2. Противовирусные препараты прямого действия (ПППД), препятствующие синтезированию белка возбудителем, что приводит к его смерти. Такие лекарства (Софосбувир, Даклатасвир, Ледипасвир):
    1. эффективны в 95 случаях из 100 для любого генотипа вируса;
    2. не теряют эффективности при наличии циррозных рубцов или ВИЧ;
    3. практически не имеют побочек, но обладают высокой стоимостью.
  3. Дженерики (Хепсвир, Виропак). Аналоги ПППД, обладающие меньшей стоимостью и выпускаемые Индией или Египтом. Несмотря на идентичный состав и схожее воздействие на организм, дженерики уступают оригиналам в эффективности, помогая избавиться от болезни 60-80% пациентов. Также часть египетских лекарств не имеет лицензию.

Схема и сроки лечения

При проведении ПВТ используют 2 метода:

  • комбинированный, сочетающий полезные свойства нескольких препаратов одновременно, что повышает конечную эффективность курса;
  • монолечение, используемое в связи с индивидуальными особенностями организма и спецификой гепатита С у пациента, не воспринимающими комбинированный метод.

В зависимости от генотипа HCV применяют следующие схемы:

  1. Безинтерфероновая терапия (Софосбувир + Рибавирин) – 2 генотип. Используется в течение 3-5 месяцев. При циррозе выздоровление наступает у 83% пациентов, а при его отсутствии показатель повышается до 97%.
  2. Интерферон + Рибавирин + Софосбувир – 3 генотип. Используется при отсутствии противопоказаний к приему лекарств на основе Интерферона.
  3. Безинтерфероновая терапия (Софосбувир + Даклатасвир + Рибавирин) – 3 генотип. В ряде случаев допускается отсутствие Рибавирина.
  4. Для 1 генотипа используют 6 схем в зависимости от подтипа вируса.

Противовирусное лечение гепатита С с использованием Интерферона длится от 6 до 12 месяцев. Интерферон вводят подкожно ежедневно или еженедельно в зависимости от рекомендаций врача. Рибавирин в виде таблеток принимают до или после еды, запивая водой. Если болезнь не удается устранить полностью, то пациентам приходится принимать лекарства до конца жизни, чтобы избежать рецидивов.

Если для лечения гепатита С используются препараты прямого противовирусного действия, то курс составляет не > 3 месяцев. Монотерапию на основе Собусфовира не применяют. Таблетки принимают ежедневно во время еды, фиксируя изменения у лечащего врача.

Анализы перед ПВТ

Перед антивирусной терапией пациентам необходимо сдать следующие анализы:

  • общий и биохимический анализ крови;
  • ИФА и ПЦР, определяющие количество и генотип вируса;
  • эластографию, показывающую количество пораженных тканей печени.

Обратите внимание, что ИФА проводится только до начала противовирусного лечения. Во время и после ПВТ гепатита С количество антител и маркеров HCV лишь подтверждают произошедшее столкновение с возбудителем. При эффективной терапии количество антител снижается, но их часть может сохраниться до конца жизни.

Восстановление после противовирусной терапии

Для восстановления после противовирусной терапии гепатита С придерживайтесь следующих рекомендаций:

  1. Избегайте стресса и повышенных физических нагрузок.
  2. Придерживайтесь диетического питания, рекомендованного лечащим врачом.
  3. Соблюдайте режим дня. Убедитесь в достаточном количестве дня, устраивайте пешие прогулки на свежем воздухе и выполняйте легкие гимнастические упражнения для мышечного тонуса.
  4. Откажитесь от наркотических веществ, табака и алкоголя.
  5. Следите за водным балансом. Вода очищает организм от вредных токсинов естественным путем.

Для снятия побочных эффектов воспользуйтесь лекарственными средствами симптоматического действия:

  • желчегонными (Аллохол), предупреждающими развитие желтухи;
  • противорвотными (Метоклопрамид, Церукал), уменьшающими приступы тошноты;
  • гепатопротекторами (Гептрал, Эссенциале, Урсофальк), защищающими гепатоциты от разрушения и нормализующими метаболические процессы;
  • спазмолитиками (Дуспаталин), расширяющими протоки для вывода желчи и предотвращающими боли в печени;
  • растворами для дезинтоксикации, снижающими количество токсинов.

В течение года после окончания ПВТ пациенты состоят на учете и сдают анализы, определяющими эффективность лечения.

Можно ли пить алкоголь во время и после ПВТ?

Людям с гепатитом С противопоказан прием спиртосодержащих напитков не только во время, но и после окончания ПВТ. Продукты распада этанола, разрушающие гепатоциты, приводят к разрастанию фиброзной ткани, снижающей функциональность печени. Дополнительное воздействие HCV оборачивается развитием карциномы, грозящей летальным исходом.

Новые препараты справляются с циррозом, но даже небольшая доза спирта сводит на нет весь эффект. После окончания противовирусной терапии отказ от алкоголя соблюдается на протяжении всей жизни.

Бесплатная противовирусная терапия гепатита С

Средняя цена месячного курса на российских препаратах составляет 20 тысяч рублей, а на импортных – 50 тысяч рублей. Не каждый гражданин способен позволить себе столь дорогой курс, поэтому на региональном уровне принята программа, предоставляющая бесплатное лечение от государства.

Для получения квоты требуется:

  • подтвердить диагноз в районной поликлинике;
  • получить направление в региональный центр гепатологии и пройти уточняющее обследование.

Обратите внимание, что получить помощь можно только на уровне отдельных регионов, включающих такие крупные города как Москва и Санкт-Петербург. В первую очередь квота предоставляется пациентам с высокой степенью фиброза (не ниже 3) или коинфекцией.

Если гепатит С протекает без дополнительных осложнений, то попытайтесь получить бесплатную помощь иными путями:

  1. Участие в исследованиях. Для испытания новых лекарств, появляющихся на российском рынке, требуются добровольцы, удовлетворяющие необходимым требованиям (генотип, степень поражения, возраст).
  2. Федеральные льготы. Бесплатное лечение предоставляется инвалидам, участникам ВОВ, ветеранам боевых действий и другим льготным категориям.
  3. ДМС. Ряд страховых компаний покрывает издержки лечения, поэтому имеющаяся страховка компенсирует общую сумму или часть понесенных расходов.

Эффективность и безопасность современных противовирусных препаратов позволяет вылечить гепатит С даже при осложнениях. Единственный недостаток такого лечения – высокая цена, недоступная большинству россиян. Альтернативой является выбор бесплатного лечения или покупка лицензированных дженериков.

Противовирусные препараты прямого действия

По мнению многих ученых, появление противовирусных препаратов прямого действия является по-настоящему революционным. Опыт лечения с применением этих препаратов говорит о том, что их использование значительно повышает частоту выздоровления при различных вирусных заболеваниях, включая грипп и гепатит С. Главное – при составлении плана лечения не ошибиться и сделать выбор в пользу самых эффективных противовирусных препаратов.

О том, что многие заболевания вызываются вирусами, ученые узнали только в XX веке. Слово «virus» в переводе с латинского означает «яд», поэтому долгое время врачи считали, что вирус – это жидкость. И только изобретение мощных микроскопов позволило подробно изучить вирусные частицы и немедленно начать поиск лекарственных препаратов, которые препятствовали бы их размножению в организме и тем самым боролись с ними.

Первые противовирусные средства для лечения вирусных заболеваний появились в середине прошлого века. И с тех пор ученые находятся в постоянном поиске новых препаратов, которые будут эффективными и безопасными в лечении вирусных заболеваний.

Две группы противовирусных препаратов

По определению экспертов Food and Drug Administration (США), противовирусными можно называть только препараты, которые оказывают непосредственное прямое воздействие на размножение вируса, т. е. действие этих лекарств направлено на уничтожение вируса и препятствие его размножению.

Как считают многие ученые, все существующие на сегодняшний день препараты, которые борются с вирусами, можно разделить на две группы: средства, которые воздействуют на сами вирусы, и лекарственные препараты, при помощи которых происходит активизация собственной иммунной защиты организма.

Противовирусные препараты прямого действия при гриппе

Блокаторы М2-каналов

Определение: Блокаторы М2-каналов М2-ингибиторы – одни из самых известных препаратов, которые ранее применялись достаточно широко. Они были открыты в 60-х годах прошлого века.

Читать еще:  Препараты уколы для лечения печени

Принцип действия: блокаторы М2-каналов борются с вирусом гриппа путем воздействия на его белковую оболочку, тем самым не позволяя ему разрушать клетки и размножаться.

Минусы препаратов: К сожалению, продолжительный опыт применения подобных препаратов показал, что в наши дни они неэффективны, т.к. большинство современных штаммов гриппа имеют к ним устойчивость. По этой причине Всемирная Организация Здравоохранения не рекомендует их к применению. 1

Ингибиторы нейраминидазы

Определение: Ингибитор – вещество, которое замедляет или предотвращает течение какой-либо химической реакции. Нейраминидаза – это фермент на поверхности вируса гриппа, который способствует проникновению вируса в клетку и его размножению внутри. Препятствовать этому могут ингибиторы нейраминидазы, которые в процессе своего воздействия разрушают поверхность мембраны вирусов. Наиболее распространенные средства из этой группы – это осельтамивир 2 и занамивир.

Принцип действия: Они подавляют репликацию вирусных частиц, препятствуют распространению гриппа, укорачивают период болезни и предупреждают развитие осложнений. При приеме препаратов с содержанием осельтамивира снижается вероятность заражения гриппом других людей от больного члена семьи, а также реже наблюдаются осложнения гриппа, если заражение все же произошло.

Минусы препаратов: Из минусов ингибиторов нейраминидазы – некоторые из них обладают широким списком побочных эффектов, среди которых аллергия, нарушение функционирования ЖКТ, судороги, нарушения сна. Противовирусные препараты с содержанием занамивира противопоказаны беременным и кормящим женщинам. Более того, эти препараты проявляют активность только против вируса гриппа, который из всех ОРВИ определяется лишь в 1% случаев.

Ингибиторы гемагглютинина

Определение: Гемагглютинин – это также белок на поверхности вируса гриппа, разрушение которого препятствует проникновению вируса внутрь клетки. В группу ингибиторов гемагглютинина входят несколько различных препаратов. Все они борются как с вирусными инфекциями, так и с бактериальными.

Минусы препаратов: независимые исследования показали, что эффективность некоторых препаратов из этой серии значительно преувеличена.

Противовирусные препараты прямого действия при гепатите С

Препараты прямого действия, которые борются с вирусом гепатита С и эффективны при лечении этой болезни, можно классифицировать по путям их воздействия на разные этапы жизненного цикла вируса:

  • Ингибиторы протеазы – наименования препаратов оканчиваются на «-превир» – включают препараты, разрабатываемые разными фармацевтическими компаниями: боцепревир, телапревир, симепревир, асунапревир, данопревир, фалдапревир, совапревир, ABT-450, MK-5172.
  • Ингибиторы полимеразы – наименования препаратов оканчиваются на «-бувир» – включают аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, такие как софосбувир, мерицитабин и ALS-2200 (VX-135), а также ненуклеозидные препараты, такие как делеобувир, сетробувир, ABT-072, ABT-333, BMS-791325 и VX-222.
  • Ингибиторы NS5A – наименования препаратов оканчиваются на «-асвир» – включают даклатасвир, ледипасвир и ABT-267.

В каждом классе есть препараты более или менее эффективные в отношении мощности, устойчивости результата и побочных эффектов. В настоящее время ведутся клинические исследования, определяющие наилучшие схемы применения этих препаратов для различных групп пациентов.

Испытания препаратов

Первые препараты прямого действия, которые борются с вирусами и эффективны при лечении гепатита С, прошли клинические испытания сравнительно недавно, в 2012 году. Это ингибиторы протеазы вируса гепатита С – боцепревир и телапревир. Они были рекомендованы к применению в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином. Пегилированный интерферон – это интерферон пролонгированного действия, который существенно дольше поддерживает концентрацию вещества в организме человека.

По результатам клинических исследований и опыте проводимой терапии было установлено, что эти лекарства могут значительно сократить длительность лечения и увеличить устойчивый вирусологический ответ (УВО) у пациентов с гепатитом.

В настоящее время десятки новых препаратов против гепатита С находятся в стадии разработки и испытаний, пока не все они подтвердили свою эффективность. Особое внимание уделяется вопросам взаимодействия между препаратами, которые входят в курс лечения гепатита С. В первую очередь это важно для людей с прогрессирующим фиброзом и циррозом.

ВИФЕРОН – комплексный противовирусный препарат

ВИФЕРОН® – это комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат широкого спектра действия для детей и взрослых, который применяется для борьбы с ОРВИ, в том числе с гриппом, и с другими инфекционными заболеваниями. Препарат выпускается в виде суппозиториев (свечей), геля и мази.

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный, входящий в состав препарата ВИФЕРОН, обладает противовирусными, иммуномодулирующими свойствами и подавляет репликацию РНК- и ДНК-содержащих вирусов. К противовирусной терапии против гриппа можно приступить на любой фазе заболевания. Это поможет улучшить состояние и предотвратить развитие осложнений 3 . В препарат ВИФЕРОН входят общепризнанные высокоактивные антиоксиданты: в свечах это витамины Е и С, в мази – витамин Е, в геле – витамин Е, лимонная и бензойная кислоты. На фоне такой антиоксидантной поддержки отмечается повышение противовирусной активности интерферонов.

Препарат ВИФЕРОН Свечи (суппозитории) можно применять при беременности (с 14-й недели), а также в период грудного вскармливания и при лечении новорожденных детей.

Также препарат ВИФЕРОН Свечи применяется при хронических вирусных гепатитах В, С, D у детей в составе комплексной терапии, в том числе в сочетании с применением плазмафереза и гемосорбции при хронических вирусных гепатитах выраженной активности, осложненных циррозом печени. Детям в возрасте до 6 месяцев рекомендуется 300 000-500 000 ME/сут; в возрасте от 6 до 12 месяцев – 500 000 ME/сут. Детям в возрасте от 1 года до 7 лет рекомендуется 3 000 000 ME на 1 м 2 площади поверхности тела/сут. Препарат применяют 2 раза/сут через 12 ч первые 10 суток ежедневно, далее – трижды в неделю через день в течение 6-12 мес. Длительность лечения определяется клинической эффективностью и лабораторными показателями.

Справочно-информационный материал

Автор статьи

Врач общей практики

  1. Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 and other Influenza Viruses. Revised February 2010. Part I: Recommendations.
  2. Здесь и далее по тексту используются МНН лекарственных препаратов.ТМ указанатолько в случае упоминанияпрепарата ВИФЕРОН
  3. Нестерова И.В. «Препараты интерферона в клинической практике: когда и как», «Лечащий врач», сентябрь 2017.

Взаимодействия ПППД при лечении гепатита С: действительно ли они имеют значение?

Разработка противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) произвела революцию в лечении гепатита С. Раньше единственным вариантом для пациентов была комбинированная терапия с интерфероном и рибавирином на срок до одного года, что в лучшем случае приводило к 50%-ной вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО). На сегодня, группа ПППД включает в себя ингибиторы NS3 протеазы, ингибиторы NS5a и ингибиторы полимеразы NS5b, которые предназначены для подавления различных механизмов репликации вируса. Комбинации данных препаратов привели к тому, что на сегодня, показатели УВО достигают 95% независимо от генотипа с продолжительностью терапии от 8 до 24 недель. Это позволило врачам лечить группы пациентов с различными устойчивыми формами, неудачной терапией в прошлом, либо имеющих противопоказания к применению интерферона и рибавирина.

В тоже время, применение интерферона и рибавирина имело минимальное лекарственное взаимодействие (ЛВ) с другими препаратами. Стоит заметить, что у группы ПППД есть клинически значимые ЛВ, информация о которых становятся более актуальной, учитывая значительное число пациентов, имеющих сложные сопутствующие заболевания. Таким образом, может потребоваться подбор, корректировка дозы лекарств и изменения графика их приема. В недавней публикации были отмечены эти проблемы, когда авторы определили, что до 44% из 449 пациентов имели важные взаимодействия.

Все одобренные ПППД имеют ЛВ и в зависимости от них концентрация в сыворотке может либо превышать порог токсичности, либо значительно снижаться эффективность. ПППД могут влиять на концентрацию других препаратов, что так же приводит к субтерапевтическим или токсическим эффектам. Благодаря широкому выбору ПППД, количество пациентов, для которых не могут быть сделаны корректировки с целью обеспечения безопасной и эффективной терапии гепатита С, невелико.

На рисунке 1 обозначены три основных класса ПППД, которые обычно комбинируются для лечения гепатита C. Все они могут использоваться у пациентов с ВГС, включая компенсированный цирроз (класс A), но использование ингибиторов протеазы при циррозе класса B и C крайне не рекомендуется и зачастую противопоказано.

Рисунок 1. ПППД различных классов.

Класс ингибиторов протеазы был первым классом ПППД, применяемым для лечения гепатита C, начиная с препаратов Телапревир и Боцепревир, которые были одобрены FDA в 2011 году и зачастую использовались в комбинации с интерфероном и рибавирином. С использованием схем ПППД первого поколения было связано значительное количество ЛВ. Так, Телапревир увеличил кривую концентрации-времени Такролимуса в 70 раз, повысив вероятность побочных эффектов и требовал коррекции доз многих ЛС. Несмотря на эти потенциально неблагоприятные ЛВ, используя первое поколение ПППД клиницисты смогли достичь более высоких показателей УВО. К счастью, новые поколения ингибиторов протеаз имеют более низкий профиль риска ЛВ, что позволило разработать методы комбинированной терапии с фиксированной дозой.

Первым ингибитором протеазы, используемым исключительно орально, был симепревир в сочетании с софосбувиром. Симепревир метаболизируется изоформой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4); поэтому сильные ингибиторы CYP3A4, такие как ритонавир, могут повышать уровни симепревира, тогда как сильные индукторы CYP3A4 снижают концентрации симепревира в сыворотке. Другие распространенные ингибиторы CYP, требуют осторожности при применении или корректировки дозировок, включая антиаритмики, блокаторы кальциевых каналов и статины. ЛВ комбинации ритонавира с фиксированной дозой паритапревира с омбитавиром и дасабувиром преимущественно обусловлены наличием влияния ритонавира как мощного ингибитора CYP3A. Однако имеются незначительный вклад от паритапревира (ингибитор OATP1B1/3) и дасабувира (PrOD). Ритонавир имеет хорошо документированный и обширный профиль лекарственного взаимодействия, который должен учитываться при использовании PrOD для лечения гепатита C. Гразопревир — это почти пан-генотипический ингибитор протеазы следующего поколения, который сочетается с Элбасвир. Гразопревир является субстратом CYP3A4 и транспортером OATP1B1/3. ЛВ градупревира несколько отличаются от других протеаз тем, что циклоспорин и другие ингибиторы протеаз ВИЧ увеличивают уровень Гразопревир из-за ингибирования OATP1B1/3.

Таблица 1. Взаимодействия препаратов прямого противовирусного действия с лекарственными средствами.

Два новых пангенотипических ингибитора протеазы, Глекапревир и Воксилапревир были одобрены в 2017 году. Глекапревир, который сочетается с ингибитором NS5a Пибрентасвир, минимально метаболизируется и выводится с желчью. Предварительные данные показывают, что этот ингибитор протеазы может иметь более благоприятный профиль ЛВ, чем ингибиторы протеазы предыдущего поколения, поскольку отчеты показали минимальное взаимодействие с блокаторами кальциевых каналов и комбинированными антиретровирусными препаратами, а также не имеет значительных взаимодействий с CYP3A, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Глекапревир по-видимому, ингибируется дигоксином, при сочетании с пибрентасвиром. Воксилапревир является субстратом CYP3A4 и 2C8; и ингибитором OATP1B1, OATP1B3, P-gp и BCRP. В исследованиях с однократной и множественным повышением дозы среди здоровых добровольцев было установлено, что введение воксилапревира с ингибиторами CYP3A4 или их субстратами является безопасным. Воксилапревир, по-видимому, взаимодействует с мощными ингибиторами OATP и умеренными индукторами CYP и P-gp.

Читать еще:  Урсосан показания и противопоказания принцип действия аналоги

Список одобренных ингибиторов NS5a (Ледипасвир, Омбитасвир, Даклатасвир, Элбасвир и Велпатасвир) также должен вскоре включать пибрентасвир, который имеет минимальные ЛВ. Все одобренные ингибиторы NS5a являются субстратами p-гликопротеина, и все одобренные ингибиторы NS5a, отличные от Ледипасвир, являются субстратами CYP3A4. Лекарственные взаимодействия этого класса, в целом, легко управляются с учетом некоторых ограничений касаемо использования определенных статинов, противотуберкулезных препаратов и схем АРВТ при ВИЧ-инфекции. Примечательно, что как Ледипасвир, так и Велпатасвир требуют кислотной среды для оптимальной абсорбции. Использование ингибиторов протонной помпы (более 20 мг омепразола) не рекомендуется с ними. В двух крупных исследованиях было высказано предположение о том, что ингибиторы протонной помпы с высокими дозами связаны с небольшим снижением вероятности достижения УВО.

Ингибитор нуклеотидной полимеразы — Софосбувир был основой терапии для многих схем ПППД. Софосбувир представляет собой субстрат для p-гликопротеина, и сильные индукторы не должны сочетаться с терапией на его основе. Другим важным лекарственным взаимодействием является совместное применение амиодарона. Имели место сообщения о тяжелой брадикардии и одного летального случая при совместном применении данных препаратов. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, его следует отменять по меньшей мере за 8 недель до начала любого варианта лечения на основе софосбувира или использовать альтернативную схему ПППД.

Таким образом, пациенты с гепатитом С должны ожидать подбора наиболее оптимальной схемы лечения. Имея три класса ПППД с помощью различных механизмов действия могут быть достигнуты высокие показатели УВО практически у всех пациентов, включая группу с сопутствующими заболеваниями, которые были явным противопоказанием в эпоху интерферона. Прогресс схем лечения, основанных на ПППД, привел к пангенотипическим сочетаниям с высокой эффективностью, минимальными побочными эффектами и управляемыми ЛВ.

Противовирусная терапия препаратами от гепатита С: сколько стоит лечение

Противовирусная терапия от гепатита С – медикаментозное лечение, направленное на уничтожение вируса Hepatitis C Virus (HCV). Выбор медикаментов зависит от генотипа и субтипа возбудителя, вирусной нагрузки и сопутствующих осложнений. В борьбе с возбудителем наиболее эффективны препараты прямого антивирусного действия (ПППД). В странах СНГ для удешевления терапии используют дженерики американских лекарств Софосбувира, Даклатасвира, Паритапревира и других.

Интерфероновые схемы лечения

Интерфероны – медикаменты на основе лейкоцитарного или рекомбинантного интерферона, обладающие иммуностимулирующим и антивирусным действием. Для уничтожения вируса гепатита С (ВГС) используют обычные и пегилированные альфа-интерфероны:

При терапии только интерферонами вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) очень низкая. Поэтому их комбинируют с рибавирином – Ребетолом, Модерибой, Рибавином, Вирорибом. В зависимости от генотипа ВГС продолжительность терапии колеблется в пределах 12-72 недель.

Эффективность лечения гепатита при 1 и 4 генотипах вируса составляет 45-70%. Интерфероны не назначаются при тяжелых сопутствующих болезнях – декомпенсированном циррозе печени, эпилепсии, почечной недостаточности.

Противовирусная терапия препаратами прямого действия

ПППД – ингибиторы неструктурных белков HCV, которые препятствуют самокопированию вируса на разных этапах сборки РНК. Эффективность терапии средствами прямого антивирусного действия достигает 96-100% даже при 1 генотипе ВГС. В отличие от интерферонов, они не угнетают функции костного мозга, реже провоцируют побочные реакции.

На выбор медикаментов и продолжительность терапии гепатита влияют несколько факторов:

  1. генотип и субтип вируса;
  2. осложнения гепатита;
  3. уровень виремии;
  4. переносимость лекарств.

Первые лекарства ППД выпущены американскими фармкомпаниями в 2013-2014 годах. После подтверждения их результативности стратегия терапии вирусного гепатита кардинально изменилась. Теперь по рекомендациям ВОЗ, EASL и AASLD от интерфероновых схем отказываются в пользу ингибиторов белков HCV.

Оригиналы

Gilead – американская компания, выпустившая в 2013 году Софосбувир. Первый препарат прямого антивирусного действия поступил на фармацевтический рынок под названием Совальди. Лекарство из группы ингибиторов NS5B предупреждает синтез нуклеиновой кислоты, без которой невозможно самокопирование возбудителя гепатита. После окончания трехфазных испытаний FDA одобрило препарат.

Bristol-Myers Squibb – фармкомпания из США, которая в 2014 году выпустила Даклатасвир (Daklinza). Препарат из группы ингибиторов NS5A нарушает репликацию РНК ВГС, за счет чего концентрация вируса в крови резко снижается. В 2018 году его включили в перечень жизненно необходимых медикаментов.

Согласно статистическим данным, лечение гепатита С средствами ППД повышает шансы на выздоровление с 45-70% до 96-100%. По сравнению с интерферонами, они имеют множество преимуществ:

  • короткий курс терапии (8-24 недели);
  • высокие шансы на достижение УВО;
  • удобная форма выпуска;
  • низкий риск побочных эффектов.

ПППД от гепатита С выпускаются в таблетках для перорального приема, что избавляет пациентов от необходимости частого посещения поликлиник для постановки уколов. Лекарства подходят для терапии всех генотипов ВГС. Из-за низкого риска нежелательных эффектов их назначают для лечения гепатита у детей от 3 лет.

Американские фармкомпании выпустили 3 группы ингибиторов ВГС:

  1. NS3/4A – Глекапревир, Асунапревир, Гразопревир, Нарлапревир, Симепревир;
  2. NS5B – Дасабувир, Беклабувир, Софосбувир;
  3. NS5A – Пибрентасвир, Велпатасвир, Элбасвир, Даклатасвир, Ледипасвир.

Единственный и серьезный недостаток ПППД – высокая цена. По разным данным, стоимость 1 курса терапии в США колеблется от 84 до 160 тыс. у.е. В РФ цена 1 таблетки оригинального лекарства от гепатита составляет 1000-1100 у.е.

Оригинальные ПППД от вирусного гепатита С

Название лекарстваДействующее веществоЦена за упаковку, в у.е.
Совальдиsofosbuvir3000
Даклинзаdaclatasvir2800
Харвониsofosbuvir/ledipasvir6300
Эпклюзаsofosbuvir/velpatasvir8000

Ледипасвир, Паритапревир, Велпатасвир отдельно не используются – только в комбинациях.

Терапия только одним препаратом не приводит к полному уничтожению инфекции. Поэтому в борьбе с гепатитом одновременно используют ингибиторы разных белков ВГС. В связи с этим Гилеад выпустила комбинированные таблетки, в состав которых входит сразу несколько действующих веществ – Эпклюзу, Харвони.

Дженерики

Организации, защищающие права больных гепатитом, стали требовать от производителей пересмотра ценовой политики. Цена лекарств оказалась выше себестоимости в 800-900 раз. В связи с этим ВОЗ потребовала от Bristol-Myers Squibb и Gilead выдать фармкомпаниям развивающихся стран лицензии на производство недорогих аналогов.

В 2014 году патентные разработки и разрешение на выпуск аналогов американских ПППД получили компании из:

Дженерик – структурный аналог лекарства, который обладает аналогичными фармакологическими свойствами. После выпуска заменители Совальди, Даклинзы, Ледипасвира и других лекарств ППД проходят клинические испытания. Если их эффективность подтверждается, компания получает лицензию на массовое производство дженерика.

Сколько стоит индийский заменитель американских ПППД

Название препаратаДействующие веществаФирма-производительСтоимость 1 упаковки, в у.е.
HepcinatsofosbuvirNatco Pharma Ltd120-130
SofokastAprazer Health Care115-130
SofovirHetero Drugs Ltd.125-130
DacihepdaclatasvirZydus Heptiza120-130
DacikastAprazer Health Care110-125
NatdacNatco Pharma Ltd160-170
Ledifossofosbuvir/ledipasvirHetero Labs Ltd310-330
LedikastAprazer Health Care175-180
Hepcinat-LPNatco Pharma Ltd210-220
Sovihep Vsofosbuvir/velpatasvirZydus Heptiza Ltd240-245
VelakastAprazer Health Care220-230
LucisovelLucius Pharmaceuticals210-250

Благодаря появлению препаратов-генериков стоимость терапии вирусного заболевания снизилась в сотни раз. В среднем 12-недельный курс лечения обойдется в 1000-1500 у.е.

Гепатологи категорически не рекомендуют использовать медикаменты, которые не прошли клинические исследования. В 8 из 10 случаев они не обладают заявленными терапевтическими свойствами и наносят урон здоровью.

Схемы ПВТ в сложных случаях

Гепатит С труднее поддается лечению при коинфекциях и необратимых изменениях в печени. Поэтому перед началом терапии врач-гепатолог назначает больному комплексное обследование, в рамках которого определяются:

  1. серьезность структурных изменений в печени;
  2. сопутствующие инфекции (ВГВ, ВИЧ);
  3. наличие цирроза печени.

Клинические рекомендации Европейской и Американской ассоциаций по изучению болезней печени (EASL и AASLD) касательно лечения гепатита с циррозом печени у лиц, потерпевших неудачу в терапии пегилированными интерферонами (продолжительность лечения указана в неделях):

Генотипсофобсувир/ледипасвиргразопревир/элбасвирсофосбувир/велпатасвирпибрентасвир/глекапревиромбитасвир/паритапревир/ритонавир
12121212
12 с рибавирином12121212 с дасабувиром
21212
312 с софосбувиром12 с рибавирином16
412 с рибавирином16 с рибавирином121212 с рибавирином

Схемы терапии рекомендованы пациентам только с компенсированным циррозом. При декомпенсированных состояниях возможны осложнения – недостаточность почек, коматозное состояние.

Добиться УВО при ВИЧ труднее, чем при моноинфекции. Вирус иммунодефицита оказывает угнетающее действие на иммунокомпетентные клетки, из-за чего течение обеих болезней усугубляется. Для уничтожения ВГС у ВИЧ-позитивных пользуются рекомендациями, предложенными AASLD (продолжительность терапии указана в неделях):

Генотипсофобсувир/ледипасвиргразопревир/элбасвирсофосбувир/велпатасвирсофосбувир/симепревиромбитасвир/паритапревир/ритонавир
12 с рибавирином12 при низкой и 16 – при высокой вирусной нагрузке12
121212
212
312 с рибавирином
424121212 с рибавирином или 24 без него12

Во время терапии контролируют уровень печеночных трансаминаз и лейкоцитов в крови, уробилина – в моче. Для определения динамики терапии выполняют тест на вирусную РНК. Если уровень виремии снижается, схему лечения и дозировку лекарств не меняют.

Что происходит после терапии

После успешной терапии следует реабилитация. В зависимости от степени структурных изменений на восстановление печени и работы пищеварительной системы уходит от 6 до 24 месяцев.

Риск рецидива

По уровню РНК вируса в крови можно определить эффективность терапии на ранних этапах, но нельзя судить о:

  • полной эрадикации (уничтожении) ВГС;
  • вероятности рецидива HCV-инфекции.

Отличить поздние рецидивы гепатита от повторного заражения очень трудно. Вне зависимости от схемы терапии болезнь возвращается к 1-3% пациентов.

Чтобы предотвратить снижение иммунитета, пациенты должны минимум на 2 года отказаться от алкоголя.

Показатели анализов

В течение 2 лет переболевшие гепатитом находятся на диспансерном учете и периодически сдают анализ крови на:

  • антитела к ВГС (anti-HCV);
  • вирусную РНК (HCV RNA).

Если концентрация антител класса G в крови постепенно уменьшается, а генетический материал возбудителя не обнаруживается, это указывает на отсутствие гепатита.

Образ жизни

Здоровый образ жизни – залог быстрой регенерации печени и укрепления иммунитета. Гепатологи советуют:

  • отказаться от пагубных привычек;
  • соблюдать диету №5 по Певзнеру;
  • избегать гиподинамии;
  • пользоваться барьерными контрацептивами;
  • вовремя лечить инфекции.

Успешность терапии вирусного гепатита зависит от своевременности обращения к врачу, схемы лечения и соблюдения рекомендаций гепатолога. При курсовом приеме ПППД выздоровления добиваются более 97% пациентов.

Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector